בס"ד

המקצב הנסתר – חלק ג׳

אור הזמן: השמש, השעון הצירקדי ושעון המרות של אסף הרופא

מבוא: מן השעון אל מכוון השעון

בשני החלקים הקודמים עסקנו בשאלה כיצד הגוף האנושי מתקיים בתוך הזמן. ראינו כי הפיזיולוגיה אינה מערכת אחידה הפועלת באותה הצורה בכל שעות היממה, אלא מערכת מחזורית ומתוזמנת. מקצבים של הורמונים, חום הגוף, פעילות מטבולית, רגישות לאינסולין, פעילות מערכת העיכול, שינה, תיקון רקמות ואפילו ביטוי גנים משתנים לאורך היממה. בלב המערכת נמצא השעון הצירקדי המרכזי בגרעין העל־כיאזמטי, ה־ SCN, ולצדו מערכת ענפה של שעונים היקפיים בכבד, בלבלב, במעי, בשרירים, ברקמת השומן וברקמות נוספות. במאמר הראשון תוארה מערכת זו כמערכת היררכית שבה השעון המרכזי והשעונים התוך־תאיים חייבים לפעול בתיאום. אלא ששאלה אחת נותרה פתוחה: כיצד יודע השעון מה השעה?

שעון מכני מודד זמן מפני שמישהו כיוון אותו. גם השעון הביולוגי אינו מתקיים בחלל ריק. המחזור הפנימי שלו קרוב לעשרים וארבע שעות, אך הוא זקוק לכיול מתמיד כנגד העולם החיצוני. ללא אותות סביבתיים הוא מסוגל להמשיך לנוע, אך בהדרגה עלול זמן הגוף לסטות מזמן העולם. כאן נכנסת השמש.

האור איננו רק האמצעי המאפשר לעין לראות את העולם. מבחינת הפיזיולוגיה הצירקדית הוא אחד מאותות הזמן החשובים ביותר שקיימים בטבע. הגוף אינו רק רואה את האור; הוא קורא אותו. העין מוסרת למוח מידע על עוצמת האור, הספקטרום שלו ועל הזמן שבו הוא מגיע, והמוח משתמש במידע הזה כדי לכוון את המקצב הפנימי אל היום האסטרונומי. בכך עוברים אנו מן השאלה "מהו השעון?" אל שאלה עמוקה יותר: מה מכוון את השעון?

פרק א – שתי פעולות שונות של אותה עין

במשך זמן רב תוארה העין כאיבר שתפקידו העיקרי ליצור תמונה. פוטונים מגיעים לרשתית, הקנים והמדוכים קולטים אותם, והמוח הופך את האותות לתמונה של העולם.

אולם בתחילת המאה העשרים ואחת התברר כי ברשתית קיימת מערכת נוספת. מחקריהם של Berson, Hattar  ועמיתיהם זיהו אוכלוסייה של תאי גנגליון המכילים את הפיגמנט מלנופסין ורגישים בעצמם לאור: intrinsically photosensitive retinal ganglion cells, או בקיצור ipRGCs. תאים אלה שולחים שלוחות בין השאר דרך המסלול הרטינו־היפותלמי אל ה־SCN,  מרכז התזמון הצירקדי בהיפותלמוס. מכאן עולה הבחנה יסודית: ישנה ראייה של מרחב, וישנה ראייה של זמן.

האדם יכול להביט בעץ ולזהות את צורתו, צבעו ומיקומו. אולם באותו רגע ממש הרשתית מוסרת למוח מידע נוסף: כמה אור יש בחוץ, מהו הרכבו הספקטרלי, ומה עשוי הדבר לומר על מיקומנו בתוך מחזור היום והלילה. אין פירוש הדבר שה־ipRGCs  הם "חיישני אור כחול בלבד". המלנופסין אכן רגיש במיוחד לחלק קצר־הגל של האור הנראה, אך תאי ipRGC מקבלים גם קלט מקנים וממדוכים. מערכת התזמון אינה קוראת אורך גל יחיד אלא משלבת מידע מפוטורצפטורים שונים. זו הבחנה חשובה. השמש איננה משדרת לגוף פוטון כחול יחיד כאילו היה מתג חשמלי. סביבת האור היא אות מורכב ודינמי.

פרק ב – אור הבוקר אינו רק תאורה: הוא סימן של זמן

כאשר אור מגיע לעין בשעות הבוקר, הוא משפיע על השעון הצירקדי בהתאם לפאזה שבה המערכת נמצאת. מחקרי אדם הראו שחשיפה מתוזמנת לאור בוקר מסוגלת להקדים את מקצב המלטונין ואת השעון הפנימי. אפילו חשיפה יחידה לאור בהיר בבוקר יכולה ליצור שינוי מדיד בפאזה הצירקדית.

חשוב להבין שאין מדובר רק בדיכוי מלטונין. מלטונין הוא אחד מסימני הלילה, אבל האור משפיע על מערכת תזמון רחבה הרבה יותר. ה־SCN  מתאם בין מערכת העצבים האוטונומית, ציר ההיפותלמוס־היפופיזה־אדרנל, טמפרטורת הגוף, שינה וערות ומקצבים הורמונליים רבים.

גם תגובת הקורטיזול לאחר היקיצה מושפעת מחשיפה לאור. ניסויי אדם מצאו כי עוצמת האור והרכבו הספקטרלי יכולים לשנות את Cortisol Awakening Response. עם זאת, אין לראות באור גורם יחיד ה"מייצר" קורטיזול; המקצב ההורמונלי הוא תוצאה של השעון הפנימי, זמן היקיצה, מצב השינה והאות הפוטי גם יחד.

מכאן גם יש לתקן דימוי נפוץ שלפיו אור הבוקר "לוחץ על כפתור" ומפעיל ספירה לאחור מדויקת של שתים־עשרה או ארבע־עשרה שעות עד להפרשת המלטונין. אין בגוף טיימר כה פשוט. אור הבוקר מסייע לייצב ולהזיז את הפאזה הצירקדית; תזמון המלטונין בערב הוא תוצר של המקצב כולו ושל היסטוריית החשיפה לאור לאורך היום. ועדיין, העיקרון נשאר חזק:  בוקר מואר מסייע לגוף לדעת שהיום התחיל.

פרק ג – לא רק כמות האור: השמש היא ספקטרום משתנה

האור הטבעי אינו אחיד לאורך היום. עוצמתו והרכבו משתנים בהתאם לזווית השמש, לעננות, לעונה, לקו הרוחב ולשעה. לפיכך, מבחינה ביולוגית, היום איננו רצף של תאורה זהה המתחילה בבוקר ונכבית בלילה. המעבר מן החשיכה אל אור הבוקר, העלייה הגדולה בעוצמת האור במהלך היום והשינוי בשעות הערב יוצרים רצף של אותות. השעון הביולוגי התפתח בתוך הרצף הזה.

מכאן ניתן להבין אחת מן הבעיות העמוקות של החיים המודרניים: רבים מבני האדם מבלים את היום בתוך מבנים שבהם האור חלש בהרבה מאור החוץ, ולעומת זאת ממשיכים לקבל תאורה מלאכותית משמעותית לאחר שהשמש שקעה. כלומר, הפכנו את היום לחלש יותר ואת הלילה למואר יותר.

תאורת ערב אכן מסוגלת לדחות את תחילת הפרשת המלטונין. במחקרי אדם נמצא כי אפילו תאורת חדר בשעות שלפני השינה יכולה לדחות את תחילת המלטונין ולקצר את משך הפרשתו, ואור ממסכים בעלי רכיב קצר־גל משמעותי יכול להשפיע על מלטונין, ערנות וביצועים. לכן הבעיה אינה "אור כחול" במובן הפשטני. הבעיה היא אור בזמן שאינו מתאים לאור.

פרק ד – העור כאיבר הקורא את השמש

העיניים הן שער מרכזי של האור אל מערכת הזמן, אבל הן אינן האיבר היחיד שמגיב לקרינת השמש. גם העור הוא איבר פוטוביולוגי.

אחת הדוגמאות המעניינות היא קרינת UVA. מחקרי אדם הראו כי חשיפה של העור ל־ UVA יכולה לשחרר פעילות של Nitric Oxide ממאגרים עוריים, לגרום להרחבת כלי דם ולהביא לירידה זמנית בלחץ הדם. האפקט נמצא גם באופן שאינו תלוי ישירות באנזים nitric oxide synthase, דבר שתומך בקיומם של מאגרי NO פוטולביליים בעור. זו דוגמה חשובה לעיקרון רחב: אור סביבתי מסוגל להפוך דרך העור לאות כימי ולתגובה מערכתית. לא ניתן עוד לראות בעור רק חומה המפרידה בין הגוף לעולם. הוא גבול חי, המגיב לטמפרטורה, לקרינה, למגע, ללחות ולסביבה הכימית.

פרק ה   – Near Infrared  והמיטוכונדריה: בין ממצא אמיתי להגזמה

תחום המחקר המכונה Photobiomodulation מצא כי אורכי גל אדומים וקרובים לאינפרא־אדום יכולים להשפיע על תהליכים תאיים ומיטוכונדריאליים.

 Cytochrome c oxidase, האנזים הסופי בשרשרת הנשימה המיטוכונדריאלית, הוצע כאחד הפוטואקספטורים החשובים בתהליך. מחקרים וסקירות תיארו השפעות על פוטנציאל הממברנה המיטוכונדריאלית, ATP, ROS, סידן תוך־תאי, NO ומסלולי איתות מן המיטוכונדריה לגרעין.

אולם כאן נדרשת הבחנה חשובה. אין פירוש הדבר שהאדם "ניזון מאור" באותו המובן שבו הוא ניזון משומן, מפחמימות ומחלבון. פוטונים אינם מחליפים את הסובסטרטים המטבוליים שמהם התא מייצר את עיקר ה־ATP שלו. הניסוח המדויק יותר הוא שהאור מסוגל, בתנאים מסוימים, לווסת את מערכות ייצור האנרגיה והאיתות של התא. זה הבדל מהותי. השמש אינה סוללה המזרימה לתא קלוריות; היא אות סביבתי המסוגל להשפיע על האופן שבו התא מפעיל את המערכת שכבר קיימת בו.

דווקא ניסוח זה מאפשר חיבור הרבה יותר זהיר לרפואה המסורתית. ניתן להשוות אותו למושג של "החום הטבעי" או החיות התפקודית כעיקרון המושפע מן הסביבה, אך אין מקום לומר שהמיטוכונדריה "הוכיחה" את ה־Calor Innatus של הרפואה הקדומה. אלה שתי שפות שונות המתארות מערכות מושגים שונות.

פרק ו – UVB - ויטמין D והפרדוקס של אור השמש

גם קרינת UVB יוצרת תגובה ביולוגית מובהקת. היא מאפשרת את התהליך הפוטוכימי בעור המוביל ליצירת ויטמין D, בעל תפקידים אנדוקריניים וחיסוניים רבים. אבל אותו UVB מסוגל גם לפגוע ב־DNA . גם UVA תורם להזדקנות עור ולקרצינוגנזה. קרינת שמש וקרינה אולטרה־סגולה מוכרות כגורם מסרטן, וחשיפה מוגזמת מעלה סיכון למלנומה ולסרטני עור אחרים.

אפילו השיזוף ועיבוי שכבת העור אינם ראיה לכך שהקרינה "אינה מזיקה". אלה מנגנוני הגנה שהגוף מפעיל בתגובה לחשיפה ולנזק פוטוביולוגי. ארגון הבריאות העולמי מתאר במפורש את הפיגמנטציה ואת עיבוי שכבות העור כתגובות הגנתיות מפני פגיעה נוספת. לכן רפואה המבקשת ללמוד מן הטבע אינה צריכה להפוך את השמש מתוקף רפואי אחד לתוקף רפואי הפוך. האור נחוץ. עודף קרינה מזיק.

העיקרון אינו מקסימום חשיפה אלא מידה, זמן והקשר. וזוהי, במובן מסוים, מסקנה הומורלית מאוד: גם איכות חיונית הופכת לפתולוגית כאשר היא חורגת מן המידה.

פרק ז – מה באמת עושה חלון האם מעבר האור דרך החלון משפיע על איכות והעוצמה שלו?

זכוכית חלון רגילה מסוג soda-lime אכן חוסמת למעשה את מרבית ה־UVB, ולכן אין לצפות ליצירת ויטמין D משמעותית דרך חלון. אולם זכוכית רגילה דווקא מעבירה חלק משמעותי מן ה־Near  Infrared הקרוב. נתוני העברה של soda-lime glass מראים, לדוגמה, העברה ניכרת באזור 1 μm והעברה גבוהה גם בחלקים נוספים של ה־NIR. זכוכיות Low-E, זכוכיות IR-cut, ציפויים ומבנים רב־שכבתיים יכולים להפחית אותו במידה רבה הרבה יותר.

לפיכך נכון לומר שחלון משנה את סביבת האור  מפחית עוצמה, מסנן UVB ומשנה את הספקטרום בהתאם לסוג הזכוכית — אך לא שכל חלון "חותך את ה־NIR". ועדיין, מבחינת השעון הצירקדי יש יתרון ברור ליציאה החוצה: עוצמת האור בחוץ בדרך כלל גדולה מאוד מזו שבתוך מבנה, והשעון הצירקדי רגיש לא רק לספקטרום אלא גם לעוצמת האור ולמשך החשיפה.

פרק ח – שני שעונים, שני אותות: אור ומזון

כאן מתחבר פרק זה ישירות לשני הפרקים הקודמים.

האור הוא אות הזמן הדומיננטי עבור השעון המרכזי. המזון, לעומת זאת, הוא Zeitgeber חשוב עבור מערכות מטבוליות ושעונים היקפיים.

אפשר לתמצת זאת במשפט: השמש אומרת למוח מה השעה; המזון אומר לאיברים מה השעה.

אין פירוש הדבר שהמערכות מנותקות זו מזו. להפך. הן אמורות לפעול יחד. כאשר האדם מקבל אור יום בזמן היום, אוכל בתוך הפאזה הפעילה ומאפשר בלילה תקופה ממושכת ללא אכילה ועם חשיכה יחסית, האותות נוטים להתלכד. כאשר המוח מקבל חושך והשעונים ההיקפיים מקבלים ארוחה גדולה, או כאשר העין מקבלת תאורה חזקה באמצע הלילה בזמן שהגוף מנסה להיכנס לפאזת מנוחה, נוצרה אי־התאמה.

במאמר הקודם תיארנו זאת כדה־סנכרון בין השעון המרכזי לבין השעונים המטבוליים. עם זאת, אין להסיק מכך שדחיית ארוחת הבוקר היא בהכרח הדרך האידיאלית לכולם. ניסויים של early time-restricted feeding  דווקא הראו שחלון אכילה מוקדם יכול לשפר רגישות לאינסולין ומדדים קרדיו־מטבוליים, ואילו דילוג מוחלט על ארוחת הבוקר נמצא במחקרים אחרים כמחמיר את תגובת הגלוקוז בארוחה שלאחר מכן.

לכן העיקרון החשוב יותר איננו "לא לאכול בבוקר" אלא להימנע מהסטת עיקר האכילה אל תוך הלילה הביולוגי ולשמור על חלון אכילה סדור התואם ככל האפשר את היום הפעיל.

פרק ט – כאן חוזר אסף הרופא

עתה ניתן לחזור אל הפסקה המסתורית בספר הרפואות:

"וידבר עוד אסף על מחלקות יסודות הגוף לכל תולדותיהם לכל מיני תחלואיהם. משבע שעות בלילה ועד שלוש שעות ביום היא ממשלת הדם ומשבע שעות ביום עד שלוש שעות לליה היא ממשלת המררה... וגם משבע שעות לליה ועד שבע ביום היא ממשלת הליחה... וגם משבע שעות ליום עד שבע שעות לליה הם תגרת הרוחות אשר בגוף המתגרים מן האוכל המוסיף על החוק."

הפיתוי המודרני הוא לקחת כל "ממשלה של כל מרה " ולחפש לה מולקולה.

מרת הדם יהיה Growth Hormone.
מרה אדומה תהיה קורטיזול או קטבוליזם.
ליחה תהיה אוטופגיה.
רוחות יהיו גזים במעי.

אולם דווקא לאחר העיון בכרונוביולוגיה, נראה שגישה זו מחמיצה את החידוש הגדול של אסף. החידוש אינו בכך שהוא "גילה את הקורטיזול". החידוש הוא בכך שהוא מתאר פיזיולוגיה המחולקת בזמן. המונח "ממשלה" משמעותי. אין מדובר בהכרח בכך שמרה מסוימת קיימת רק בשעות אלה, כשם שקורטיזול אינו קיים רק בבוקר ומלטונין אינו בהכרח אפס מוחלט ביום. "ממשלה" יכולה להתפרש כדומיננטיות תפקודית: איכות מסוימת, תנועה מסוימת או מערכת מסוימת מקבלות משקל שונה בתוך מחזור היממה. זהו בדיוק האופן שבו הכרונוביולוגיה מתארת כיום את הגוף. מערכת אינה פשוט "פועלת" או "אינה פועלת"; הרגישות, העוצמה, הכיוון והתגובה שלה משתנים בהתאם לפאזה.

פרק י – תיקון חשוב: אין להוסיף לאסף מרה שאינה כתובה

בחלק מן התרשימים ההומורליים המאוחרים יותר מקובל לחלק את היממה בין ארבע המרות. מכאן קל מאוד להגיע לתרשים שבו דם שולט בבוקר, מרה אדומה בצהריים, מרה שחורה בערב וליחה בלילה.

אבל זה איננו הנוסח שאסף אומר בפסקה שלפנינו. במשנת שעון המרות המצויה בידינו מופיעות ממשלת הדם, ממשלת המררה וממשלת הליחה, ולצדן "תגרת הרוחות... מן האוכל המוסיף על החוק". המרה השחורה אינה מופיעה שם.

אם יימצא מקור אחר בכתבי אסף המחלק גם למרה השחורה שעה מיוחדת, ניתן יהיה לצרפו. אך כל עוד אין בידינו מקור כזה, אין לייחס לו חלוקה מרובעת רק משום שהיא מתאימה לתבנית ההומורלית המוכרת ברפואה הגלנית ביזנטית והרפואה היוננית ערבית. דווקא ההימנעות מהשלמת החסר הופכת את ההשוואה שלנו לאמינה יותר.

פרק יא – ממשלת הדם: לא הורמון אחד אלא פאזה

במאמר הקודם הצענו לקשור את ממשלת הדם לשיקום, הזנה ובנייה בשעות הלילה המאוחרות והבוקר המוקדם. אפשר להשאיר את ההקבלה הזאת, אך יש לשנות את מעמדה.

אין לומר: דם = אנאבוליזם.

נכון יותר לומר כי התכונות המסורתיות של הדם  הזנה, נשיאה, בנייה וחיוניות  מאפשרות להשוות את ממשלת הדם לפאזה שבה מתרחשת דומיננטיות יחסית של תהליכי שיקום והכנה למעבר מן הלילה ליום.

גם תגובת הקורטיזול של הבוקר, העלייה בלחץ הדם, המעבר לערנות והפעלת הפעילות היומית יכולים להשתלב בתמונה הזאת, אבל אין אחד מהם "הדם" של אסף. המרה היא מושג מערכתי; ההורמון הוא מולקולה.

פרק יב – ממשלת המררה – המרה האדומה : החום אינו רק טמפרטורה

גם את ממשלת המררה אפשר לקרוא מחדש. המרה האדומה מוגדרת במסורת כאיכות חמה ויבשה, הקשורה לשינוי, פירוק, חדות, תנועה ועוצמת פעולה. במאמר הקודם קישרנו אותה באופן ישיר מדי לקטבוליזם.

הכרונוביולוגיה מאפשרת ניסוח מדויק יותר: במהלך היום משתנים חום הגוף, היכולת המטבולית, ביצועים גופניים, מערכת העצבים האוטונומית ומערכות פירוק וניצול אנרגיה. ניתן לראות בכך הקבלה תפקודית למושג של "ממשלת המררה" לא משום שהמרה האדומה היא מסלול ביוכימי מסוים, אלא משום ששתי השפות מתארות פאזה של פעילות, חום ושינוי.

פרק יג – ממשלת הליחה: בין קור, לחות ומצב לילה

גם כאן יש צורך לצמצם טענה קודמת. במאמר הראשון הצענו לקשור את ממשלת הליחה באופן ישיר לפינוי פסולת, ניקוז, איזון נוזלים ואוטופגיה. ההשוואה מעניינת, אך אינה מוכחת. אוטופגיה אינה "ליחה", ואין לנו ראיה שאסף התכוון למסלול סילוק תאי מסוים.

לעומת זאת, ניתן להישאר ברמת העיקרון: הליחה במסורת מייצגת איכות קרה ולחה, האטה, שימור, נוזליות ופחות פעילות חיצונית. המעבר מן היום הפעיל אל הלילה מאופיין גם מבחינה מודרנית בירידה במערכות ערנות מסוימות, בשינוי הטמפרטורה, במעבר למנוחה ובשינוי עמוק של הפעילות האנדוקרינית והמטבולית. זו הקבלה פיזיולוגית ראויה. לא זהות.

פרק יד – "תגרת הרוחות מן האוכל": אולי החיבור החשוב ביותר

הקטע המרתק ביותר אצל אסף אינו בהכרח שלוש המרות אלא הסיפא: "תגרת הרוחות אשר בגוף המתגרים מן האוכל המוסיף על החוק." כאן אסף קושר באופן מפורש בין זמן, מזון והפרעה פיזיולוגית. זהו בדיוק המקום שבו הכרונונוטריציה המודרנית נעשית רלוונטית. האוכל אינו רק אוסף קלוריות וחומרים מזינים. עצם כניסתו לגוף היא אות. מערכת העיכול, הכבד והלבלב מקבלים את האות ומעבירים את המטבוליזם למצב אחר.

משמעות הדבר היא שאותה ארוחה אינה בהכרח "אותה ארוחה" מבחינה פיזיולוגית בשעות שונות. זהו אחד הממצאים החשובים של הכרונוביולוגיה המטבולית  ואחד המקומות שבהם לשונו של אסף נשמעת קרובה ביותר לעיקרון המודרני. אין צורך לטעון שהוא ידע על אינסולין או CLOCK/BMAL1.         די במה שהוא אומר: מזון הנכנס בזמן ובהיקף החורגים מן החוק מסוגל לעורר אי־סדר.

פרק טו – זמן שמש ולא זמן שעון

מכאן עולה תיקון נוסף לתרגום שעון המרות לשעות מודרניות.

ניסינו בעבר להמיר "שבע שעות ביום" או "שלוש שעות בלילה" לשעות כמו 13:00 או 21:00. אלא שהצמדה כזאת עלולה להפוך את המודל הקדום למכני יותר מכפי שהיה מלכתחילה.

הכרונוביולוגיה מלמדת כי שעה ביולוגית אינה זהה לשעה שעל הצג.

07:00  בחורף אינה זהה ל־07:00 בקיץ.
אותה שעה אצל אדם המתעורר עם הזריחה אינה אותה פאזה כמו אצל אדם שישן עד הצהריים. מבחינה מסורתית, היום והלילה עצמם הם היחידות הטבעיות. לכן ייתכן שהקריאה הנכונה ביותר של אסף אינה לחפש את "השעה 13:00 שבה מתחלפת המרה", אלא להבין שהממשלות מסודרות ביחס למהלך היום והלילה.

פרק טז – השמש כמסנכרנת, לא כתרופה

מן הדברים עלולה לצמוח טעות נוספת: להפוך "חשיפה לשמש" לתרופה אוניברסלית. השמש אינה תרופה במובן הפשוט. היא חלק מתנאי הסביבה שבתוכם התפתחה הפיזיולוגיה האנושית.

כאשר תנאי האור משתנים בצורה קיצונית  מעט מאוד אור ביום, הרבה מאוד אור בלילה  מערכת הזמן מקבלת אות מבולבל. לכן המסקנה אינה להשתזף במשך שעות, ובוודאי לא לחפש מנת UV גבוהה.

המסקנה היא להחזיר ניגוד ברור בין יום ללילה: לקבל אור יום ממשי בשעות היום, ובמיוחד סביב תחילת היום; לאפשר לערב להפוך בהדרגה לחשוך יותר; ולשמור מפני חשיפת UV מופרזת, במיוחד בשעות שבהן מדד ה־UV גבוה. ארגון הבריאות העולמי ממליץ על הגנה מפני השמש כאשר מדד ה־UV מגיע ל־3 ומעלה. העין זקוקה לאות יום. העור אינו זקוק לכוויה כדי לקבל אותו.

פרק יז – מן האור אל המזון, מן המזון אל המרות

עתה ניתן לראות את שלושת חלקי הסדרה כמבנה אחד. בחלק הראשון גילינו את השעון: מערכת צירקדית מרכזית והיקפית המארגנת את הפיזיולוגיה בזמן. בחלק השני עברנו אל המזון: האכילה אינה רק שאלה של "מה", אלא גם של "מתי", והיא מסוגלת לסנכרן או לשבש את השעונים המטבוליים. בחלק השלישי הגענו אל האות שקודם לשניהם: מחזור האור והחושך.

האור אומר לשעון המרכזי: יום או לילה. המזון אומר למערכות המטבוליות: הזנה, עיכול, אגירה או צום. השינה והפעילות מוסיפות אותות משלהן. כאשר האותות הללו מסכימים ביניהם, הגוף מקבל סיפור אחד על הזמן. כאשר הם סותרים זה את זה, כל מערכת מקבלת סיפור אחר. זהו אולי התרגום המודרני המדויק ביותר לרעיון של סדר הממשלות בשעון המרות של אסף הרופא בספר הרפואות.

סיכום – הגוף אינו רק נמצא בזמן; הזמן נמצא בגוף

הכרונוביולוגיה שינתה את הדרך שבה ניתן לחשוב על הפיזיולוגיה האנושית. הגוף אינו מכונה קבועה שפועלת עשרים וארבע שעות באותה צורה. הוא יצור מחזורי. אותה מערכת עוברת מצבים שונים. אותה ארוחה יכולה ליצור תגובה שונה בזמן שונה. אותו אור יכול להקדים את השעון בשעה אחת ולדחות אותו בשעה אחרת. אותו הורמון עולה ויורד בהתאם לפאזה. אותה רקמה משנה את ביטוי הגנים שלה בהתאם לשעה הביולוגית.

הגילוי של ה־ ipRGCs והמלנופסין הראה שהעין היא גם איבר זמן. מחקרי האור הראו שה־SCN  מכייל את הפיזיולוגיה למחזור האסטרונומי. מחקרי הכרונונוטריציה הראו שהמזון מכוון במקביל את המערכת המטבולית. מחקרי הפוטוביולוגיה הראו שגם העור וכלי הדם מגיבים באופן ישיר לרכיבים שונים של קרינת השמש. אין בכך הוכחה לתורת המרות. אך יש בכך אישור חזק מאוד לעיקרון שעליו נשען שעון המרות של אסף הרופא: הפיזיולוגיה משתנה עם הזמן, ולזמן שבו אדם אוכל, פועל, נח ונחשף לסביבה יש משמעות רפואית.

אסף קרא לשינויים האלה "ממשלות". הכרונוביולוגיה מכנה אותם phases, rhythms, oscillations ו־circadian gating. . אלו אינן אותן מילים, ולא ראוי למחוק את המרחק ההיסטורי שביניהן. אבל מאחורי שתי השפות עולה תפיסה משותפת ורבת־עוצמה: הבריאות איננה רק איזון של חומרים בתוך הגוף. היא גם התאמה בין הגוף לבין הסביבה והזמן שבו הוא חי. ואולי מכאן ניתן לקרוא מחדש את שעון המרות לא כלוח שעות ארכאי, אלא כמפה קדומה של רעיון שהמדע המודרני החל להבין לעומקו רק בדורות האחרונים: האדם אינו רק חי תחת השמש. מחזור השמש נכתב בתוך הפיזיולוגיה שלו.



מקורות מדעיים

הבסיס למחקר הראייה הלא־חזותית נשען בעיקר על עבודות Berson, Dunn & Takao משנת 2002 ועל Hattar ועמיתיו מאותה שנה, לצד הספרות המאוחרת יותר על שילוב קנים, מדוכים ומלנופסין ב־ipRGCs.

לנושא תזמון אור־מלטונין והזזת פאזה ניתן להסתמך על מחקרי bright-light בבני אדם ועל מחקרי תאורת ערב ומלטונין.

ל־UVA ו־Nitric Oxide המקורות המרכזיים הם עבודות Weller, Liu ועמיתיהם על הרחבת כלי דם ושינוי לחץ הדם.

ל־Photobiomodulation ניתן להשתמש ב־Karu כעבודת יסוד, אך לצדה חשוב להביא גם סקירות עדכניות המציינות שהמנגנון המיטוכונדריאלי עדיין מורכב ואינו מסתכם ב"טעינת ATP".

בנושא UV, ויטמין D ובטיחות השמש כדאי להציב את הנתונים הפוטוביולוגיים לצד מסמכי WHO/IARC, כדי שלא ליצור במאמר רושם מוטעה כאילו היתרונות האפשריים של אור השמש מבטלים את הסיכון המוכח של עודף UV.

בס"ד

המקצב הנסתר של החיים – חלק ב'

מן השעון אל המעשה — אכילה, אור, שינה ורפואה על פי שעון המרות

מבוא: מן ההבנה אל המעשה

בחלקו הראשון של המאמר עסקנו במהותו של הזמן הפיזיולוגי. ראינו כי הגוף האנושי אינו פועל באותה צורה במשך כל שעות היממה. הלבלב, הכבד, מערכת העיכול, מערכת העצבים, המערכת ההורמונלית ואף מנגנונים תאיים עמוקים משנים את אופן פעולתם בהתאם לפאזה הצירקדית שבה נמצא האדם.

כנגד התמונה המודרנית הזאת העמדנו את התיאור יוצא הדופן המופיע בספר הרפואות של אסף הרופא: "ממשלות" שונות של דם, ליחה ומרה אדומה, ולצדן "תגרת הרוחות", המופיעות בחלונות שונים וחופפים לאורך היום והלילה. הצענו לכנות מודל זה "שעון המרות " מודל כרונו־פיזיולוגי שבו הזמן עצמו הוא אחד המשתנים הקובעים את מצב הגוף.

אם זו אכן המסקנה, אי אפשר להשאיר אותה בתחום העיון בלבד.

אם הגוף משתנה עם הזמן, גם אורח החיים צריך להשתנות עם הזמן. אם אותה ארוחה אינה פוגשת בשעה 22:00 את אותו גוף שפגשה בשעה 10:00, ואם אותה רפואה אינה מגיעה בבוקר לאותו מצב פיזיולוגי שבו היא פוגשת את הגוף בחצות הלילה, הרי שהשאלה הרפואית איננה עוד רק מה נכון לאדם, אלא גם מתי נכון לעשותו.

זוהי נקודת המוצא של חלק זה.

הרפואה של אסף מלמדת אותנו לחשוב על האדם לא רק על פי מזגו, איבריו, מרותיו וכוחותיו, אלא גם על פי מיקומו בתוך ציר הזמן במהלך היממה . הכרונו ביולוגיה המודרנית מעניקה לנו כיום שפה נוספת להבנת אותו עיקרון: אור, מזון, פעילות, שינה והורמונים אינם גורמים מבודדים, אלא אותות זמן המסנכרנים רשת שלמה של מערכות בגוף.

מכאן נובעת תפיסה מעשית: בריאות אינה רק בחירה נכונה של מזון, תרופה או פעילות. בריאות היא גם אמנות העיתוי.

1  - היום הפיזיולוגי מתחיל באור, לא בארוחת הבוקר

אחד השינויים החשובים ביותר שניתן לעשות בחיי היום־יום אינו קשור כלל למזון. הוא קשור לרגע שבו הגוף פוגש את אור היום.

האור הוא מכוון הזמן המרכזי של השעון הצירקדי במוח. לכן היקיצה מן המיטה אינה מספיקה כשלעצמה כדי ליצור מעבר מלא ללילה־יום. אדם יכול להתעורר בשעה מוקדמת, אך אם הוא נשאר במשך שעות בחדר חשוך יחסית, גופו מקבל אות חלש יותר לגבי תחילת היום.

מכאן נובע עיקרון פשוט: כדאי לפגוש אור טבעי בשעות הראשונות שלאחר הקימה.

אין צורך להפוך זאת לטקס מורכב. יציאה החוצה, הליכה קצרה, ישיבה במרפסת או ביצוע חלק מפעילות הבוקר באור טבעי יכולים לספק למערכת אות ברור יותר מן התאורה המקובלת בתוך מבנים.

המשמעות אינה שהשמש "מפעילה" את השעון בכל בוקר מחדש. כפי שראינו בחלק הראשון, השעון ממשיך לרוץ מעצמו. האור מכייל אותו.

מבחינת הרפואה המסורתית, אפשר לראות בכך את תחילת המעבר מן ההתכנסות הלילית אל פעילות היום. מבחינת הכרונו ביולוגיה, האור מסייע לייצב את הפאזה של השעון המרכזי, ובהמשך את התיאום עם יתר מערכות הגוף.

לכן לפני שאנו שואלים "מה כדאי לאכול בבוקר?", כדאי לשאול שאלה קודמת: האם הגוף בכלל קיבל אות ברור שהיום התחיל?

2  - אין שעה נכונה אחת יש זמן ביולוגי נכון

החיים המודרניים לימדו אותנו לחשוב במספרים: ארוחת בוקר בשעה 08:00, צהריים ב־13:00 וערב ב־20:00. אבל שעון המרות של אסף מלמד אותנו לחשוב אחרת.

השעות שבהן משתמש אסף הן שעות זמניות. הן אינן שישים דקות קבועות אלא חלקים יחסיים של תקופת היום או הלילה. לכן נקודת הזמן הפיזיולוגית משתנה עם הזריחה, השקיעה ועונות השנה.

יש לכך משמעות מעשית עמוקה.

שעה 19:30 בחודש יוני אינה זהה מבחינת סביבת האור לשעה 19:30 בחודש דצמבר. בקיץ היא עשויה עדיין להיות חלק מעולם מואר ופעיל; בחורף האדם יכול להיות כבר שעות בתוך החשכה.

אין פירוש הדבר שהמטבוליזם נקבע באופן מכני לפי שעת השקיעה. השעון הפנימי מושפע גם מהרגלי האדם, משעת היקיצה, מחשיפה לאור, משינה ומגורמים נוספים. ובכל זאת, העיקרון של אסף מחזיר אותנו להבנה חשובה: הגוף חי ביחסים עם הזמן הטבעי, לא רק עם מספרים על לוח דיגיטלי.

לכן בהדרכה מעשית אני מעדיף להשתמש במונחים כגון "בתחילת היום", "בחלק הפעיל של היום", "לקראת הלילה הביולוגי" ו"מספר שעות לפני השינה", ולא לקבוע שכל בני האדם צריכים לבצע פעולה מסוימת בדיוק בשעה 18:00 או 19:00.

השעון המכני הוא כלי ארגוני טכני .השעון הביולוגי הוא כלי ארגוני.

 3 - לא רק מה אוכלים — אלא מתי העיתוי המתאים לאכול

אחת התובנות החשובות ביותר העולות מן הכרונו ביולוגיה היא שאותה ארוחה אינה מעובדת באופן זהה בכל שעה.

הלבלב, הכבד, השריר והמעי מחזיקים שעונים מקומיים. הרגישות לאינסולין, הפרשת האינסולין, ניצול הגלוקוז ומסלולי חילוף החומרים משתנים לאורך היממה. לכן מאה גרם של מזון בשעות הפעילות המוקדמות אינם בהכרח אותו אירוע פיזיולוגי כמו אותם מאה גרם בשעת לילה מאוחרת.

מכאן אין להסיק ש"מזון משמין בלילה ואינו משמין ביום", או שקלוריות מפסיקות לציית לחוקי האנרגיה לאחר השקיעה. זהו פישוט שגוי. המשמעות היא אחרת: ההקשר הפיזיולוגי שבו המזון מגיע משתנה.

בזמן הפעילות היומית הגוף מתמודד עם זרימה של מזון, תנועה, שריפת אנרגיה ופעילות עצבית והורמונלית המתאימה לפאזת הערות. ככל שמתקרבים ללילה הביולוגי משתנה התוכנית. מלטונין עולה, הגוף מכוון בהדרגה לשינה ולצום, וסבילות הגלוקוז אינה בהכרח אותה סבילות שהייתה בשעות מוקדמות יותר.

מבחינה מעשית אין הכרח שכל אדם יאכל ארוחת בוקר גדולה, ואין הכרח לאכול מיד עם הקימה. יש אנשים שאינם רעבים בבוקר, ואפשר בהחלט לכבד זאת.

אבל עולה עיקרון כללי אחר: כדאי שרוב העומס התזונתי של היום יתרחש בתוך פאזת הפעילות, ולא יידחק באופן קבוע אל תוך הלילה לתוך פאזת המנוחה שהגוף עסוק בהזנה עמוקה שיקום ופינוי מותרות מאיברים.

4 – האוכל בעיתוי הלא מתאים  "המוסיף על החוק" — כאשר הזנה הופכת לעומס

אחד המשפטים המעשיים ביותר בשעון המרות של אסף מופיע דווקא בתיאור "תגרת הרוחות"

"...הרוחות אשר בגוף המתגרים מן האוכל המוסיף על החוק."

זהו משפט חשוב מפני שאסף אינו אומר רק שזמן מסוים קשור לרוחות. הוא מחבר בין זמן, מזון וכמות.

המילה "חוק" כאן ראויה למחשבה. היא מצביעה על גבול, מידה או סדר. מזון כשלעצמו הוא צורך חיוני; אבל מזון החורג מן החוק יכול להפוך מגורם מזין לגורם מפריע.

ברפואה המודרנית אנחנו יכולים לראות לכך הקבלה תפקודית. ארוחה כבדה בשעה מאוחרת עלולה להכביד על התרוקנות הקיבה, להחמיר אצל חלק מהאנשים רפלוקס ונפיחות, לפגוש סבילות גלוקוז נמוכה יותר ולהתרחש בזמן שבו הגוף כבר מתקדם אל תוכנית הלילה.

אבל הייתי הולך עם אסף צעד נוסף "האוכל המוסיף על החוק" אינו בהכרח רק מזון שנאכל מאוחר. הוא מזון שאינו מתאים עוד ליכולת העיכולית והמטבולית של אותו זמן.

צלחת גדולה בצהריים עשויה להיות מתאימה. אותה צלחת רגע לפני השינה יכולה להיות "מוסיפה על החוק" עבור אותו אדם. כך הופך הזמן לחלק מהמינון. כמות המזון אינה נמדדת רק בגרמים ובקלוריות, אלא גם ביחס ליכולת הגוף באותה שעה לעבד, להניע, לספוג ולהטמיע אותה.

 5 - ארוחת הערב אינה חייבת להיעלם — היא צריכה לשנות את אופייה

אחת הטעויות האפשריות בקריאת המאמר היא להסיק שהדרך הנכונה לחיות היא להפסיק לאכול עם שקיעת השמש. אין לכך בסיס כעיקרון מוחלט, וגם קשה ליישם כלל כזה בעונות שונות, במדינות שונות ובאורחות חיים שונים.

ההמלצה המעשית יותר היא להפחית בהדרגה את העומס המטבולי ככל שמתקרבים ללילה. ארוחת ערב אינה בהכרח בעיה. השאלה היא גודלה, הרכבה, המרחק שלה מן השינה ומצבו של האדם.

אצל אדם הסובל מרפלוקס, נפיחות, שינה כבדה לאחר אוכל, טרום־סוכרת או תגובות גליקמיות גבוהות בשעות הערב, תזמון ארוחת הערב עשוי להיות חלק חשוב מאוד מן הטיפול.

במקום ארוחה גדולה וכבדה סמוך לשינה, ניתן במקרים רבים להעביר חלק מן המזון לשעות מוקדמות יותר ולהשאיר בערב ארוחה פשוטה ומתונה.

אין כאן צורך באידאולוגיה. הרעיון הוא להתאים את גודל המטען ליכולת הגוף באותה השעה הפיזיולוגית. במונחי אסף אפשר לומר: ככל שהיום מתקדם, עלינו לשאול לא רק האם המזון "בריא", אלא האם הוא עדיין נמצא בתוך החוק.

- 6  הצום הלילי אינו דיאטה אלא פאזה פיזיולוגית

בשיח המודרני "צום" הפך לעיתים לטכניקה: 12 שעות, 14 שעות, 16:8, 18:6 וכן הלאה.

אך מן הזווית של שעון המרות אפשר להסתכל על הצום הלילי בצורה בסיסית יותר: לא כשיטה להפחתת משקל, אלא כמצב פיזיולוגי טבעי המבדיל בין תקופת ההזנה הפעילה של היום לבין תקופת מנוחה שמיקוד הגוף הוא תחזוקה ושיקום אברים בשעות הלילה לאחר שקיעת השמש.

כאשר האכילה מסתיימת, הגוף אינו מפסיק לעבוד. הכבד ממשיך לנהל את גלוקוז הדם, השומן ממשיך לעבור גיוס וחמצון, מערכת העיכול משנה את פעילותה ותהליכי תחזוקה תאיים מקבלים תנאים שונים מאלה הקיימים לאחר ארוחה.

לא צריך לקבוע שכל אדם חייב לצום 16 שעות. עבור אנשים מסוימים חלון כזה אינו מתאים, ובמצבים רפואיים, בהריון, בילדים, בקשישים, באנשים הנוטלים תרופות מסוימות או באנשים עם הפרעות אכילה, כללי צום דורשים זהירות מיוחדת. העיקרון החשוב יותר הוא לאפשר בכל יממה פרק זמן משמעותי שבו הגוף אינו מקבל ללא הרף מנות מזון.

כאשר אדם אוכל ארוחת ערב, מנשנש לאחריה, אוכל לפני השינה, מתעורר בלילה לאכול ושוב מתחיל מוקדם בבוקר, אין לגוף גבול ברור בין פאזת אכילה לפאזת צום הכרחית וחיונית לתחזוקת כל המערכות.

שעון המרות מלמד אותנו לחשוב דווקא על הגבול הזה , מפני שהגבול הזה מאותת לגוף לעבור ממצב אכילה פעילה למצב מנוחה כדי לבצע תהליכי עומק של שיקום ותחזוקה שיכולים להתבצע רק בחלון הצום הלילי.

7  - ממשלת הליחה האם יש כאן חלון של תחזוקה וניקוי?

בחלק הראשון העלינו בזהירות אפשרות מעניינת. ממשלת הליחה אצל אסף משתרעת על חלון רחב הכולל חלק משמעותי של הלילה מצב הצום.

עדין אין לנו מספיק נתונים כדי לזהות את הליחה ישירות עם תהליך אוטופגיה. אבל אפשר לשאול האם יש כאן תצפית קדומה על כך שבזמן שבו אין הכנסה מתמדת של מזון, הגוף עובר למצב אחר של תחזוקה פנימית, תהליכי עומק הכוללים גם פינוי וסילוק מותרות.

הפיזיולוגיה המודרנית מכירה בכך שצום ואכילה משפיעים על מסלולים הקשורים לשני אנזימים אנטגוניזם (שפעולתם מנוגדת) : 1- לאנזים ב  AMPK שתפקידו להפיק אנרגיה בזמן שרמת האנרגיה בתא נמוכה למשל בצום, פעילות גופנית ומחסור בגלוקוז סוג של מנגנון "ישרדותי" ה ampk משתמש במאגרי אנרגיה ואוטופגיה כדי לעלות את רמת האנרגיה התאית. האוטופגיה עצמה היא מערכת של פירוק ומחזור רכיבים תאיים פגומים או מיותרים, והיא אינה "ניקוי רעלים" במובן הפופולרי של המונח. 2- חלבון שהוא גם אנזים בשם mTOR שעושה תפקיד דומה אבל רק בזמן שיש שפע מאגרים להפקת אנרגיה. לכן שני האנזימים האלה הם אנטגוניזם במצבים של רמת אנרגיה תקינה בתאים תקינה ה mTOR פעיל כאשר רמת האנרגיה בתא יורדת ה ampk נכנס לפעולה וה mTOR מתכבה. האם לזה התכוון אסף כאשר דיבר על ממשלת הליחה? אין בידינו לומר זאת.

אבל ייתכן שיש כאן רמז לתהליכים שאנו מכנים כיום תחזוקה, מחזור וניקוי תאי, והקשר בין החלון שהוא מתאר לבין צום לילי , הסוגייה הזאת מצדיקה בירור עמוק יותר.

מבחינה מעשית, די לנו בשלב זה בשתי מסקנות ברורות : 1- לא מומלץ למלא את כל שעות הערות לרצף של אכילה , הכוונה נשנושים שהופכים את התהליך הפיזיולוגי של העיכול לתהליך אחד ארוך ומתמשך ללא הפסקה מבחינת מערכת העיכול  , 2- להפחית את אכילה בלילה ואף להקדים אותה לשעות המוקדמות של הלילה קרוב לשקיעה. חשוב להבין שגם ההפסקה מן המזון היא חלק מתהליך העיכול.

8  - האור בערב הוא חלק מן התהליך המטבולי של האכילה

ייתכן שזה נשמע מוזר לדבר על תאורה במאמר שעוסק באכילה, אבל למעשה אי אפשר להפריד בין השניים. המוח מכייל את זמנו בעיקר באמצעות אור. הכבד, הלבלב והמעי מושפעים מאוד גם מזמני המזון. כאשר שני סוגי האותות משתלבים זה בזה, הגוף מקבל תמונת זמן ברורה יותר.

כאשר אדם חשוף לאור חזק עד שעה מאוחרת ובמקביל ממשיך לאכול, הוא מאריך באופן מלאכותי גם את "היום האורי" וגם את "יום האכילה" אין הכרח לשבת בחושך לאחר השקיעה. המטרה היא ליצור מעבר. כשם שבטבע אין בדרך כלל מעבר מיידי משמש צהריים לחושך מוחלט, ניתן לחשוב גם על שעות הערב כעל שלב שבו הסביבה נעשית בהדרגה פחות מוארת, פחות פעילה ופחות עמוסה במזון.

יציאה לשקיעה יכולה להיות דרך נעימה להיחשף למעבר הטבעי הזה, אבל השקיעה אינה כפתור ביולוגי קסום. אם אדם יראה את השקיעה במשך רבע שעה ולאחר מכן ישב במשך ארבע שעות מתחת לתאורה חזקה, חלק מן האות שהמערכת מקבלת מן הסביבה יהיה שונה.

העיקרון המעשי הוא פשוט: בבוקר לתת לגוף יום ברור; בערב לאפשר לו להבין שהיום מסתיים.

9 - השינה מתחילה הרבה לפני שנכנסים למיטה

אנשים רבים מנסים "לטפל בשינה" רק ברגע שבו הם רוצים להירדם. הם מחפשים צמח מרגיע, תוסף, נשימות או טכניקה אחרת בשעה 23:00. אבל אם המערכת הצירקדית היא מערכת שלמה, הרי שהלילה נבנה לאורך כל היום. אור הבוקר, שעות האכילה, פעילות גופנית, קפאין, חשיפה לאור בשעות הערב וגודל הארוחה האחרונה כולם משתתפים באופן שבו הגוף מגיע אל השינה.

מכאן נובע שינוי חשוב בגישה הטיפולית: נדודי שינה אינם תמיד בעיה של הלילה בלבד. לפעמים יש צורך לבחון את כל המסלול שהחל כבר בבוקר.

אדם שאינו נחשף כמעט לאור טבעי ביום, יושב בחדר מואר מאוד בערב, אוכל ארוחה כבדה מאוחר ומבקש מן הגוף לעבור מיד למצב שינה, דורש ממנו לעבור בין שני מצבים פיזיולוגיים מנוגדים כמעט ללא תקופת מעבר. מכאן שהטיפול בשינה מתחיל לעיתים דווקא ביצירת יום מסודר.

10  - זמן נטילת התרופה הוא חלק מן המרשם

בספר הרפואות חוזרות הוראות למתן תכשירים בבוקר, לעיתים "בבוקר בטרם יאכל" או עם תחילת היום. עצם העיקרון מחייב אותנו לחשוב אחרת גם ברפואת הצמחים המודרנית.

כשאנו בונים פורמולה אנחנו רגילים לשאול: מה הצמח? מה המינון? איזה מיצוי? כמה פעמים ביום?

צריך להוסיף שאלה חמישית: מתי? אין סיבה שתכשיר המכוון לערנות, תנועה וחימום יינתן בהכרח באותו זמן שבו ניתנת פורמולה המרגיעה ומכינה לשינה.

אין סיבה שצמח מריר שמטרתו להכין את מערכת העיכול לארוחה יינתן ללא קשר לארוחה.

אין סיבה שצמח המכוון לפעולת מעיים, לתגובה הורמונלית או למערכת העצבים האוטונומית יינתן תמיד לפי הנוסחה הנוחה "שלוש פעמים ביום", בלי לבחון האם יש חשיבות לזמן.

אין פירוש הדבר שכבר קיימת עבור כל צמח "שעת אסף" מדויקת. ברוב המקרים איננו יודעים זאת.

אבל מכאן נולד תחום מחקר מעשי מרתק שניתן לכנותו כרונו - הרבליזם או רוקחות בזמן : התאמת זמן מתן הצמח לא רק למחלה ולמטופל, אלא גם לפאזה הפיזיולוגית שבה אנחנו מבקשים שהרפואה תפעל.

ברפואה של אסף הרופא הזמן הוא חלק מן ההתוויה. גם ברפואת הצמחים שלנו כדאי להחזיר את מרכיב העיתוי הנטילה שמתאים  למרשם.

11 - לא כל צמח צריך להילקח באותה שעה

מתוך העיקרון הזה ניתן כבר להתחיל ליצור חשיבה טיפולית מעשית .

צמח או פורמולה בעלי איכות מעוררת, מחממת ומניעה עשויים להתאים יותר לחלק הפעיל של היום אצל מטופל מסוים, במיוחד אם מתן מאוחר שלהם מפריע לשינה. לעומתם, צמחים מרגיעים או מכינים לשינה עשויים לקבל מקום אחר לא רק בשל תכונותיהם הישירות, אלא מפני שהם משתלבים בכיוון שאליו הגוף כבר אמור לנוע. צמחי עיכול יכולים להיות מתוזמנים ביחס לארוחות. תכשירים שמטרתם לעודד התרוקנות צריכים להיבחן גם ביחס למחזוריות האישית של המעי. טיפול בגלוקוז ובתיאבון צריך להביא בחשבון את פיזור הארוחות ולא רק את הרכב התפריט.

פה נכנס שיקול נוסף שכדאי אולי לקחת בחשבון , הפיטוקינטיקה זה תחום המקביל לפרמאקוקינטיקה, שבודק זמן תחילת ההשפעה , מתי ריכוז החומרים בדם הכי גבוה , הזמן שהריכוז של החומר מתחיל לרדת , משך הזמן שהצמח משפיעה ותוך כמה זמן מתפנה מהגוף. ולנסות לתאם אותם למצבים הפיזיולוגים המשתנים של הגוף.

זה גם מתחבר להנחיה של אסף של לקיחת הצמחים בשעות המוקדמות של הבוקר , מאחר שעד שהצמח מגיע לריכוז מספיק חזק בדם לוקח כמה שעות כאשר בשעון המרות יש חפיפה בין הליחה למרה האדומה (המרה המטבולית) , פירוש הדבר שבשעת הצהרים לפי שעון המרות יש סינרגיה ייחודית בין פעילות הובלה ופינוי של הליחה לבין הפעילות המטבולית של המרה האדומה.

זה אינו כלל קשיח ואינו מחליף שיקולים רפואיים אחרים. לפעמים התוויה חריפה מחייבת מתן תכשיר בלי להתחשב בשעה. לפעמים תרופה חייבת להילקח בזמנים קבועים מסיבות פרמקולוגיות. ובוודאי שאין לשנות תזמון של תרופות מרשם רק על בסיס העקרונות המובאים כאן. אולם כאשר יש לנו חופש טיפולי הזמן יכול להפוך לכלי טיפולי שצריך לקחת בחשבון.

12  - סדר הארוחות חשוב לא פחות ממספרן

אחת השאלות הנפוצות בתזונה היא כמה פעמים ביום צריך לאכול. שעון המרות מוביל לשאלה אחרת: איך מחלקים את ההזנה בתוך היום?

אדם יכול לאכול שלוש ארוחות ולרכז את מרבית מזונו בשעות המאוחרות. אדם אחר יכול לאכול שתי ארוחות כאשר עיקר המזון שלו נמצא בשעות הפעילות. המספר כשלעצמו אינו מספר את הסיפור כולו. מבחינה כרונו־מטבולית יש היגיון בכך שהחלק המשמעותי יותר של ההזנה לא יידחק באופן קבוע אל סוף היום.

הדבר אינו אומר בהכרח "ארוחת בוקר מלכותית לכולם". יש הבדלים באורח חיים, עבודה, גיל, פעילות גופנית ומצב מטבולי.אבל אצל אדם שאוכל מעט מאוד במשך כל היום ואז מגיע הביתה רעב בשעה מאוחרת ואוכל את הארוחה הגדולה ביותר שלו, כדאי לשאול האם לא נוצר כאן בדיוק אותו מצב שאסף מתאר כאוכל המוסיף על החוק  לא מפני שהמזון רע, אלא מפני שהעומס מגיע בזמן פחות מתאים.

לעיתים ההתערבות החשובה אינה להפחית מזון אלא להעביר אותו בזמן. יש אמרה עממית שמסכמת את התובנות של חלק מהדברים שהמאמר עסק שאומרת "בבוקר תוכל כמלך בצהרים כבן מלך ובערב כעני המחזר על הפתחים" .

13  - גם הפעילות הגופנית היא אות זמן

השעון הביולוגי אינו מגיב רק לאור ולאוכל. פעילות גופנית היא אף היא אות משמעותי, במיוחד לשעונים ההיקפיים. לכן תנועה ביום איננה רק דרך "לשרוף קלוריות". היא חלק מן המסר הפיזיולוגי: עכשיו זמן של ערות, שימוש באנרגיה, תנועה ועבודה.

גם כאן אין שעה אחת שמתאימה לכולם. פעילות בשעות הבוקר טובה מאוד לחלק מן האנשים; אחרים מתפקדים ומתחזקים טוב יותר בשעות אחר הצהריים, שבהן טמפרטורת הגוף וביצועים פיזיים מסוימים עשויים להיות גבוהים יותר. מה שחשוב הוא שהפעילות תשתלב בתוך המבנה הכללי של היום ולא תהפוך באופן קבוע לאות עוררות חזק מאוד רגע לפני השינה אצל אדם הרגיש לכך. במונחי רפואת המרות אפשר לומר שהגוף זקוק בזמן הנכון גם לתנועה של הכוחות, ולא רק להכנסת חומר באמצעות המזון.

14  - אין אותו יום בקיץ ובחורף

ההבנה שאסף משתמש בשעות זמניות מחייבת אותנו להתייחס גם לעונה.

רפואת המרות מעולם לא ראתה את האדם כיצור המנותק מן העונות. הקיץ, החורף, האביב והסתיו משפיעים על המזג, על התנועה, על המזון ועל אורח החיים. שעון המרות מוסיף לכך ממד נוסף: גם מבנה היממה משתנה עם העונה. בקיץ תקופת האור ארוכה יותר. בחורף הלילה ארוך יותר. שעת הזריחה משתנה ושעת השקיעה משתנה. האדם המודרני יכול לנסות לחיות 365 ימים בשנה לפי אותו לוח מלאכותי, אבל גופו ממשיך לקבל מן הסביבה מידע עונתי.

אין צורך להפוך את החיים לתלות מוחלטת בשמש, אך ניתן לתת לעונה מקום. בחורף ייתכן שהגיוני יותר להקדים במידת האפשר את הארוחה המרכזית ואת ההתכנסות לערב. בקיץ חלון הפעילות והאור מתרחב באופן טבעי. שעות השינה, התיאבון והפעילות עשויים להשתנות מעט. זוהי אינה חולשה של השגרה. זו הסתגלות. רפואת המרות רואה בצורך להשתנות לפי מחזור העונות אחד הגורמים שמשפיעים על הבריאות.

 - 15  קביעות ומחזוריות חשובים יותר משלמות

קל מאוד לקרוא מאמר על שעונים ביולוגיים ולהפוך אותו לעוד מערכת חוקים נוקשה: לקום בדיוק בשעה מסוימת, לאכול בשעה מסוימת, לסיים לאכול בדקה מסוימת ולכבות כל אור בשעה אחרת. זו אינה מטרת המאמר.

המערכת הצירקדית עצמה בנויה על מחזוריות. לכן אחד האותות החזקים ביותר שאנחנו יכולים לתת לה הוא סדירות יחסית. שעת קימה המשתנה בכל יום בארבע שעות, יום אחד ארוחת ערב בשש ויום אחר בחצות, לילה אחד שינה בחצות ולילה אחר בארבע בבוקר כל אלה יוצרים אותות זמן פחות יציבים.

לעומת זאת, אין צורך שהחיים יהיו צבאיים. סטייה, אירוח, שבת, חג, נסיעה או ארוחה מאוחרת אינם "הורסים את השעון". הבעיה העיקרית היא כאשר החריגה הופכת לשגרה והשגרה עצמה חסרת מקצב.

אפשר אפוא לנסח כלל פשוט: המערכת אינה דורשת דיוק של דקות; היא זקוקה למחזור שהיא יכולה ללמוד ולצפות.

16 - האדם קודם לפרוטוקול

ישנם "טיפוסי בוקר" ו"טיפוסי ערב", הבדלים בגיל, בגנטיקה, במצב הבריאותי, בשעות העבודה ובחשיפה לאור. לכן אין לנסות לכפות על כל בני האדם בדיוק את אותה יממה. ילדים ובני נוער אינם פועלים בדיוק באותה פאזה של מבוגרים. גם בגיל מבוגר השעון משתנה. עובדי משמרות עומדים בפני מציאות מורכבת יותר מאדם העובד בשעות יום. גם כאן מתגלה עיקרון הקרוב מאוד לרפואת המרות :   אין טיפול ללא אבחנת האדם.

שעון המרות אינו צריך להפוך לפרוטוקול אוניברסלי המחליף את המזג, המצב הקליני, הדופק, העיכול, השינה והתגובה האישית. להפך, הזמן הוא עוד ציר אבחוני שמתווסף אליהם.

אפשר לשאול את המטופל: מתי אתה רעב? מתי אתה נעשה עייף? באיזו שעה יש יציאה? מתי אתה מרגיש נפיחות? מתי מופיע הכאב? מתי אתה מתעורר בלילה? באיזו שעה אתה אוכל את הארוחה הגדולה ביותר? כמה זמן עובר בינה לבין השינה? מתי אתה פוגש אור טבעי? פתאום סדר היום עצמו הופך לחלק מן האנמנזה.

17 - מן הכרונו ביולוגיה אל הקליניקה: הזמן כסימן אבחוני

אנחנו רגילים לשאול על איכות התסמין: האם הכאב שורף, דוקר או לוחץ? האם השיעול יבש או לח? האם היציאה קשה או רכה? צריך להחזיר אל הקליניקה גם שאלה עתיקה מאוד: מתי?

כאב שמופיע בקביעות לפנות בוקר אינו בהכרח אותו כאב שמתגבר לאחר ארוחת הערב. גרד המתחזק בלילה מספר סיפור אחר מגרד המופיע בשעות הפעילות. שיעול לילי, כאב ראש בבוקר, נפיחות המתגברת ככל שהיום מתקדם או רעב חריף דווקא בשעות הלילה כולם מכילים מידע על היחסים בין המחלה לבין הזמן. אין צורך להסביר כל תופעה באמצעות השעון הצירקדי. אבל המחזוריות של הסימפטום היא נתון אבחוני. זה מתאים מאוד לרוח רפואתו של אסף: המחלה אינה רק דבר הנמצא בתוך האיבר; היא מתרחשת בתוך מערכת של מזג, כוחות, מזון, תנועה וזמן.

18  - עשר תובנות מעשיות מן השעון אל החיים

מתוך כל האמור ניתן לזקק עשרה עקרונות, אך אין לראות בהם "עשרת הדיברות" של הכרונו ביולוגיה. אלה הם עקרונות עבודה.

התובנה הראשונה היא שהיום מתחיל באור. חשיפה לאור טבעי בתחילת היום היא אחת הדרכים הפשוטות ביותר לחזק את ההבחנה הפיזיולוגית בין יום ללילה.

התובנה השנייה היא שהשעה הביולוגית חשובה יותר מן השעה המכנית. רצוי לחשוב ביחס ליקיצה, לאור, לזריחה, לשקיעה ולשעת השינה, ולא רק במספר קבוע על השעון.

התובנה השלישית היא שעיקר ההזנה רצוי שיתרחש בתוך פאזת הפעילות. אין הכרח לאכול הרבה מיד בבוקר, אך יש היגיון שלא לדחוק באופן קבוע את עיקר צריכת המזון אל שעות הלילה.

התובנה הרביעית היא שהארוחה האחרונה צריכה לכבד את המעבר ללילה. אצל רוב האנשים יש יתרון בכך שלא מגיעים לשינה מיד לאחר ארוחה גדולה, ובמקרים רבים מרווח של כמה שעות בין ארוחה משמעותית לשינה מאפשר מעבר פיזיולוגי מסודר יותר.

התובנה החמישית היא שהצום הלילי הוא חלק מן המחזור הטבעי. אין צורך להפוך אותו לצום קיצוני, אבל כדאי לאפשר לגוף מדי יממה תקופה ברורה שאינה רצף בלתי פוסק של אכילה.

התובנה השישית היא שכמות המזון תלויה גם בזמן "האוכל המוסיף על החוק" מלמד שהעומס אינו רק פונקציה של מה אכלנו אלא גם של היכולת הפיזיולוגית של הגוף לעכל את האוכל באותה שעה.

התובנה השביעית היא שגם לרפואה יש זמן. כדאי להתחיל לחשוב על תזמון צמחי מרפא ותכשירים כחלק מן המרשם, לצד הצמח, המינון וצורת המיצוי.

התובנה השמינית היא שהשינה מתחילה ביום. אור בוקר, פעילות, קפאין, זמני אכילה ואור הערב יוצרים יחד את התנאים שבהם הגוף מגיע אל הלילה.

התובנה התשיעית היא שהעונה משנה את השעון. אין סיבה לצפות שאותה שגרת קיץ תהיה בהכרח אופטימלית בחורף. ההסתגלות לאורך היום והלילה היא חלק מן הסנכרון הפיזיולוגי.

התובנה העשירית היא שהזמן עצמו הוא כלי אבחוני וטיפולי. לא מספיק לשאול מהו התסמין. צריך לשאול מתי הוא מופיע, מתי הוא מחמיר, מתי הוא נרגע ומה התרחש לפניו ולבדוק באיזה מצב \ פאזה הגוף נמצא בהיבט הפיזיולוגי ובשגרת החיים .

סיכום: לטפל באדם בתוך הזמן

בחלק הראשון של המאמר ראינו שהכרונו-ביולוגיה המודרנית מתארת גוף הפועל באמצעות מערכת של שעונים: שעון מרכזי במוח ורשת שעונים היקפיים באיברים וברקמות. ראינו גם שבספר הרפואות של אסף מופיע מודל ייחודי של "ממשלות" פיזיולוגיות המשתנות במהלך היום והלילה שעון המרות.

חלק זה ביקש להעביר את התובנה מן העיון אל החיים. אם הזמן משנה את הפיזיולוגיה, הוא צריך להיכנס גם לתוך הרפואה. אור הבוקר, זמן הארוחות, גודל הארוחה האחרונה, משך הצום הלילי, פעילות היום, אור הערב ושעת מתן הרפואה אינם פרטים שוליים המונחים מסביב לטיפול. הם חלק מן הסביבה שבתוכה הטיפול פועל.

הדבר אינו מחייב חיים נוקשים לפי השמש ואינו מבטל הבדלים אישיים. להפך. שעותיו הזמניות של אסף מזכירות לנו שהטבע עצמו אינו עובד לפי שעה מכנית אחידה במשך כל השנה. העיקר הוא הסדר.

יום צריך להיות ברור לגוף כיום. לילה צריך להיות ברור כלילה. מזון צריך להגיע בתוך זמן שבו הוא יכול להזין ולא להפוך לעומס. תקופת אכילה צריכה לקבל גם תקופה של הפסקה. פעילות צריכה לפגוש זמן של פעילות, ומנוחה זמן של מנוחה. כך גם ברפואה. אין די להתאים את הצמח למחלה. יש להתאים אותו לאדם, למזגו, למצב רקמותיו ולכוחותיו ובמקרים המתאימים גם לזמן שבו אנו מבקשים ממנו לפעול. ייתכן שזה אחד הפירושים המעשיים העמוקים ביותר ל"שעון המרות" של אסף הרופא.

הרפואה היהודית של אסף מלמדת אותנו שהשאלה הרפואית אינה רק מה נכנס לגוף, אלא גם מתי הוא נכנס; לא רק איזו רפואה ניתנת, אלא באיזו "ממשלה" היא פוגשת את הגוף.

הכרונו ביולוגיה המודרנית מעניקה לשאלה העתיקה הזאת שפה חדשה. ומן המפגש ביניהן עולה עיקרון רפואי פשוט ועמוק: הגוף אינו רק מערכת של איברים שפועלים באופן מכני כמו מכונה חשמלית אלא מערכת משוכללת של מרכיבים שונים מהרמה של התא הבודד עד לרמה של מערכות מורכבות הפועלות יחדיו בתוך מסגרת זמן פיזיולוגי המותאם לזמן היממה ולכן גם הרפואה השלמה אינה רק אמנות בחירת החומר הנכון היא גם אמנות העיתוי.

This is paragraph text. Click it or hit the Manage Text button to change the font, color, size, format, and more. To set up site-wide paragraph and title styles, go to Site Theme.

בס"ד

המקצב הנסתר של החיים חלק א

בין מטבוליזם לילי, השעון הצירקדי, ה־Stopper  הביוכימי וחוכמת הרפואה הקדומה

מבוא

החיים על פני כדור הארץ התפתחו תחת מחזוריות בלתי פוסקת של אור וחושך. מחזוריות זו, הנובעת מסיבוב כדור הארץ סביב צירו במשך כ־24 שעות, אינה רק תנאי סביבתי חיצוני, אלא כוח מעצב שחדר לעומק הפיזיולוגיה, המטבוליזם והגנטיקה של כל אורגניזם חי.

הפיזיולוגיה האנושית אינה מערכת הפועלת באופן אחיד במשך כל שעות היממה. בשעות שונות משתנים חום הגוף, פעילות מערכת העצבים, הפרשת ההורמונים, רגישות הרקמות לאינסולין, תפקוד הכבד והלבלב, פעילות מערכת העיכול, מערכת החיסון, מחזור התא ואף חלק ממנגנוני תיקון ה־DNA  הגוף אינו רק מערכת של איברים הוא מערכת של איברים הפועלים בתוך זמן.

הגוף האנושי אינו חי בזמן אחיד והומוגני. כל שעה ביממה היא מצב פיזיולוגי שונה. בלב המערכת נמצא השעון הצירקדי המרכזי בגרעין העל־כיאזמטי, בתוך תאיו פועלות לולאות מולקולריות המבוססות בין היתר על חלבונים מיוחדים היוצרות תנודה עצמאית הקרובה מאוד ל־24 שעות. בבני אדם נמדד מחזור פנימי ממוצע של כ־24.18 שעות. לכן הגוף אינו זקוק לשמש כדי "לייצר זמן"; הוא מייצר זמן בעצמו. תפקידה של הסביבה הוא לכוון את הזמן הפנימי אל הזמן האסטרונומי.

המדע המודרני מכנה מערכת זו המערכת הצירקדית. אולם הרעיון שהזמן הוא משתנה פיזיולוגי ורפואי אינו חדש. ברפואה הקדומה אנו מוצאים שוב ושוב התייחסות לעונות השנה, לשעות היום, לזמן האכילה, למועד הופעת המחלה ולשעת מתן התרופה. בספר הרפואות המיוחס לאסף הרופא אנו מוצאים ביטוי מפורש ומיוחד במיוחד לתפיסה זו: חלוקה של היום והלילה ל"ממשלות" המרות שמתחלפות וחופפות של הדם, הליחה, המרה האדומה והרוחות.

במאמר זה אציג תחילה את המנגנון הצירקדי המודרני ואת השפעתו על המטבוליזם, הלבלב, הכבד, חלוקת התאים ותיקון ה־DNA  לאחר מכן אבחן את "שעון המרות" של אסף הרופא, לא מתוך ניסיון לטעון שאסף הכיר את ה־ SCN או את CLOCK/BMAL1, אלא מתוך טענה אחרת, עמוקה ומדויקת יותר: אסף מתאר מודל פיזיולוגי יממתי שבו מצב הגוף, פעילות כוחותיו ותגובתו למזון ולרפואה משתנים בהתאם לזמן.

 1 -  מהו השעון הצירקדי ולמה הוא נועד?

המונח "צירקדי" מקורו בלטינית- circa בקירוב, ו־ dies יום. הוא מתאר מקצב ביולוגי פנימי החוזר במחזור הקרוב ל־24 שעות.תפקידו של השעון הצירקדי אינו רק לגרום לנו להיות עייפים בלילה וערניים ביום. אחד מתפקידיו העמוקים ביותר הוא להכין את הגוף לצפי מראש Anticipation. במקום שהגוף ימתין לשינוי סביבתי ורק לאחר מכן יגיב אליו, המערכת הצירקדית מאפשרת לו להתחיל להתכונן מראש לאירועים החוזרים מדי יממה.

לפני היקיצה כבר מתחילים להשתנות הפרשת הקורטיזול, טמפרטורת הגוף והפעילות האוטונומית. לקראת הלילה משתנים המלטונין, טמפרטורת הליבה, המטבוליזם והנטייה לשינה. גם מערכת העיכול, לחץ הדם, תפקוד מערכת החיסון, הפרשת האינסולין ומאות מסלולים מטבוליים אינם זהים בבוקר, בצהריים ובלילה.

מכאן נובעת תובנה רפואית בסיסית: אותו גירוי אינו בהכרח יוצר אותה תגובה בכל שעות היממה. אותה ארוחה, אותה תרופה ואפילו אותו עומס פיזיולוגי עשויים לפגוש גוף הנמצא במצב תפקודי שונה לחלוטין.

2 -  מערכת השעונים של הגוף: שעון מרכזי ורשת שעונים היקפיים

נוח לעיתים לדבר על "שני שעונים", אך מבחינה פיזיולוגית מדויק יותר לדבר על מערכת היררכית של שעונים ביולוגיים המבוססים על מנגנון מולקולרי דומה.

במוח נמצא השעון המרכזי — הגרעין העל־כיאזמטי, ה־SCN Suprachiasmatic Nucleus  שבהיפותלמוס. זהו צביר של כ־20,000 נוירונים היושב מעל תצלובת עצבי הראייה ומקבל מידע ישיר מן הרשתית דרך המסלול הרטינו־היפותלמי. מיקומו וקשריו מאפשרים לו לקבל מידע רציף על אור וחושך ולתאם בין הזמן הביולוגי הפנימי לבין מחזור היום והלילה החיצוני.

אולם ה־ SCN אינו השעון היחיד בגוף. כמעט בכל איבר ורקמה קיימים שעונים מקומיים: בכבד, בלבלב, במעי, בשרירי השלד, ברקמת השומן ואף בתאי מערכת החיסון. תפקידם לווסת את הזמן המקומי של הרקמה מתי מופעלים מסלולים מטבוליים מסוימים, מתי משתנה הרגישות לאותות הורמונליים, ומתי גנים מסוימים עולים או יורדים בפעילותם.

כלומר, אין כאן שעון אחד במוח מול "סטופר" אחר בגוף. קיים מנגנון שעון מולקולרי משותף, אך הוא פועל בתוך מערכת של שעונים: שעון מרכזי המתאם את המערכת ורשת גדולה של שעונים היקפיים המנהלים את התזמון המקומי של האיברים.

המונח  Stopper ביוכימי יכול לשמש כדימוי לימודי למאפיין חשוב של המערכת: השעון אינו תלוי בכל רגע באור כדי להמשיך לנוע. הוא ממשיך לייצר מקצב פנימי גם בהיעדר אותות סביבתיים. אולם ללא כיול חיצוני הוא נוטה בהדרגה לסטות מן היממה האסטרונומית.

  3 - המנגנון המולקולרי: CLOCK/BMAL1 וה־ Stopper הביוכימי

השעון הצירקדי מווסת גם רכיבים במחזור התא ובמערכות תיקון ה DNA לכן יעילותם של מנגנוני חלוקה ותיקון אינה אחידה לאורך היממה, אף שהפאזה המדויקת משתנה בין רקמות. בתוך תאי ה־ SCN וגם בתוך תאי הכבד, הלבלב ושאר הרקמות פועלת מערכת של לולאות משוב גנטיות הקרויה Transcription–Translation Feedback Loop

החלבונים BMAL1  ו CLOCK הם שני חלבונים מרכזיים בשעון הביולוגי שקובע קצבים של כ24.2 שעות בגוף שקשור לניהול שינה – ערות ,טמפרטורת הגוף והפרשות הורמונליות . שני החלבונים האלה יוצרים קומפלקס חלבונים שמעורבים בתהליך שעתוק  בשם PER ו  CRY  חלבונים אלה מצטברים בהדרגה, עוברים שינויים לאחר התרגום, נכנסים לגרעין ובסופו של התהליך מעכבים את הפעילות של חלבוני CLOCK/BMAL1  אשר תרמה מלכתחילה ליצירתם. בהמשך מתפרקים אותם חלבונים שמעכבים את תהליך השעתוק, העיכוב מוסר וחלבונים, CLOCK/BMAL1 יכולים שוב לפעול והמחזור מתחיל מחדש.

חשוב להבין שאין כאן שעון חול מולקולרי יחיד שבו לחלבון אחד "לוקח 24.2 שעות להתפרק". אורך המחזור הוא תוצאה מתהווה של מערכת שלמה הכוללת שעתוק, תרגום, זרחון, מעבר חלבונים בין הציטופלזמה לגרעין, פירוק חלבונים ולולאות משוב נוספות.

בתנאים שבהם בני אדם מבודדים מאותות זמן סביבתיים, המקצב הפנימי ממשיך לפעול ומחזורו הממוצע קרוב מאוד, אך אינו זהה לחלוטין, ל־24 שעות. במחקרים מבוקרים התקבל שהמחזור של השעון הצירקרדי הוא ממוצע של כ־24.2 שעות כלומר כ15 דקות יותר ארוך ממחזור היממה מכאן נובע הצורך בכיול יומי, אחרת ה15 דקות האלה אחרי ארבעה ימים יגרמו לסטייה של כשעה בין השעון הצירקרדי למחזור היממה.

 4 - אור השמש אינו מפעיל את השעון הוא מכייל אותו

אור הוא מכוון הזמן המרכזי של ה־ SCN. שבתוכו יש תאים מיוחדים ברשתית, ובהם תאי גנגליון רגישים לאור מסוג ipRGCs  המכילים את הפיגמנט מלנופסין, מעבירים מידע על סביבת האור אל השעון המרכזי.

המערכת רגישה במיוחד לאור קצר־גל באזור הכחול־טורקיז, סביב 480 ננומטר, אך התגובה הצירקדית אינה תלויה רק באורך גל מסוים. היא תלויה בעוצמת האור, במשך החשיפה, בעיתוי שלה ובהיסטוריית החשיפה לאור במהלך היום.

לכן נכון יותר לומר: האור אינו מאפס שעון שעצר; הוא מכייל שעון שממשיך לרוץ ומונעה ממנו לצבור מקטעי סטייה שעם הזמן עלולים "לבלב" את המנגנון הזה.

אור המגיע בשעה מסוימת יכול לקדם את הפאזה של השעון, ואילו אותו אור בשעה אחרת יכול לאחר אותה. אור הבוקר משמש בדרך כלל כאחד העוגנים המרכזיים המסייעים להתאים את המקצב הפנימי ליממה האסטרונומית.

באמצעות השעון המרכזי מתואמת בהמשך רשת רחבה של שעונים היקפיים. אולם האיברים אינם מקבלים מידע רק מן ה־ SCN. זמני הארוחות, פעילות גופנית, טמפרטורת הגוף, הורמונים ומערכת העצבים האוטונומית משמשים אף הם אותות זמן שמסיעים לאפס את השעון הצירקרדי.

זמני האכילה חשובים במיוחד עבור הכבד, הלבלב, המעי והשריר. כך יכול להיווצר מצב שבו מחזור האור־חושך אומר למערכת המרכזית דבר אחד, אך הארוחות הקבועות בשעות מאוחרות משדרות למערכות המטבוליות אות זמן אחר.

זאת אחת הסיבות העיקריות ל־ Circadian Misalignment אי־התאמה צירקדית.

 5 - מלטונין: סימן של הלילה הביולוגי, לא השעון עצמו

המלטונין אינו השעון הצירקדי ואינו "נדלק" פשוט מפני שהשמש שקעה. הוא אחד ממרכיביה של המערכת הצירקדית.

כאשר השעון המרכזי מגיע לפאזה הלילית המתאימה, מתאפשרת הפעלת המסלול העצבּי המוביל לבלוטת האצטרובל ולהפרשת מלטונין. אור המגיע לרשתית בשעות הלילה מסוגל לעכב או לדכא את התהליך הזה.

מכאן ניתן להבין את המושג DLMO — Dim Light Melatonin Onset תחילת עליית המלטונין בתנאי אור עמום מתרחשת בדרך כלל מספר שעות לפני זמן השינה הרגיל של האדם. אין פירוש הדבר שהגוף "יודע" שהאדם מתכוון ללכת לישון בעוד שעתיים. להפך: עליית המלטונין וזמן הופעת הנטייה לשינה הם שניהם ביטויים של אותה פאזה פנימית של הלילה הביולוגי.הבדל זה חשוב: החושך אינו יוצר את הלילה הביולוגי מאפס; הוא מאפשר למערכת הפנימית לבטא אותו ללא עיכוב של אור מלאכותי.

 6 - המטבוליזם הלילי: הלבלב, הכבד ומחיר האכילה בזמן הלא מתאים

הלבלב והכבד אינם פועלים באותו אופן לאורך כל שעות היממה. אין פירוש הדבר שהם "נכבים" או "ישנים" בלילה. להפך: שניהם פעילים מאוד, אלא שהם מחליפים תוכנית עבודה.

תפקוד הלבלב בלילה והתגובה לגלוקוז

לתאי בטא בלבלב יש שעון מולקולרי משלהם. פגיעה ברכיבים מרכזיים של מערכת CLOCK/BMAL1  בתאים אלה פוגעת ביכולתם להפריש אינסולין ולשמור על איזון גלוקוז תקין, כפי שהודגם במחקרים ניסויים.

מכאן התובנה שבבני אדם, סבילות הגלוקוז ותגובת תאי הבטא אינן אחידות לאורך היממה. במהלך הערב הביולוגי וביתר שאת כאשר המלטונין כבר עולה, יכולת הגוף להתמודד עם עומס גלוקוז יורדת בהשוואה לשעות מוקדמות יותר.

קולטני המלטונין בלבלב, ובמיוחד MTNR1B,  משתתפים בוויסות הפרשת האינסולין. לכן כאשר ארוחה גדולה, ובעיקר עתירת פחמימות, חופפת לעלייה משמעותית במלטונין, נוצר מצב שבו אות של "לילה ביולוגי" נפגש עם דרישה מטבולית המתאימה יותר לפאזת האכילה יומית ונוצר "דיסוננס" תפקודי בין היכולת של הלבלב שנמצא "בתוכנית עבודה לילית " לדרישה של מערכת העיכול להפריש כמות גדולה של אינסולין כדי לעכל כמות גדולה של פחמימות.

אין לומר שהמלטונין "מכבה את הלבלב". מדויק יותר לומר שהוא חלק ממערכת האותות המשנה את תגובת תאי הבטא ואת סבילות הגוף לגלוקוז בהתאם לזמן הביולוגי "מתוכנית" עבודה המתאימה ליום ל"תוכנית" עבודה המתאימה ללילה.

תפקוד הכבד בלילה: לא שינה אלא תוכנית מטבולית אחרת

גם הכבד אינו "ישן" במהלך הצום הלילי הוא ממלא תפקיד פעיל ביותר בשמירת רמת הגלוקוז בדם, בין היתר באמצעות פירוק גליקוגן וגלוקונאוגנזה. מסלולים רבים של מטבוליזם שומנים, גלוקוז, חומצות מרה וחומרים זרים נמצאים תחת בקרה צירקדית.

לכן ההבדל העיקרי אינו בין "כבד פעיל ביום" לבין "כבד רדום בלילה", אלא בין תוכנית מטבולית של פאזת אכילה לבין תוכנית מטבולית של פאזת צום.

הכנסת ארוחה גדולה לתוך הפאזה הלילית אינה מכריחה איבר ישן להתעורר, אלא מכניסה אות של הזנה בזמן שבו המערכת מכוונת במידה רבה לפעילות של צום ותחזוקת ההומאוסטזיס.

אכילה מאוחרת ואי־התאמה מטבולית

חשוב להבחין בין שני מצבים. ארוחה מאוחרת חד־פעמית יוצרת,תזמון מטבולי שגוי חריף: המזון מגיע בזמן שבו תגובת הגוף אליו שונה. לעומת זאת, דפוס קבוע ומתמשך של אכילה בשעות בלתי מתאימות מסוגל לאורך זמן להשתתף גם בהזזת השעונים ההיקפיים וליצור אי־התאמה עמוקה יותר ביניהם לבין השעון המרכזי. מכאן נובע אחד הרעיונות המרכזיים של הכרונו־נוטרישן \ תזמון הארוחה , לא רק מה וכמה אוכלים חשוב, אלא גם מתי המזון מגיע ביחס לזמן הביולוגי.

7  - בקרת השעון הצירקדי על מחזור התא ותיקון ה־DNA

המערכת הצירקדית אינה מסתיימת במטבוליזם ובהורמונים. היא חודרת גם למנגנונים העמוקים ביותר של תחזוקת התא.

הקומפלקס CLOCK/BMAL1 ורכיבי שעון נוספים מקיימים יחסי גומלין עם מנגנוני מחזור התא. אחת הדוגמאות הקלאסיות היא הגן  Wee1, המשתתף בוויסות תהליך המעבר לקראת מיטוזה חלוקת התא. מחקרים הראו כי ביטויו של תהליך חלוקת התא יכול להיות תחת בקרה צירקדית, וכך גם רכיבים נוספים הקשורים לנקודות הבקרה של מחזור התא.

אין פירוש הדבר שכל תאי הגוף "מורשים להתחלק רק בשעה אחת". הפאזה משתנה בין רקמות ובין תנאים פיזיולוגיים. העיקרון הוא אחר : הנטייה לחלוקה ופעילותן של נקודות בקרה מסוימות אינן אחידות לאורך היממה.

גם מנגנוני תיקון DNA נמצאים תחת השפעה צירקדית. החלבון XPA רכיב מרכזי במסלול Nucleotide Excision Repair  \  שהוא מנגנון "תיקון חיתוך נוקלאוטידים" שתפקידו לזהות עיוותים במבנה של סליל של ה DNA  ולתקן אותם , מציג שינויים מחזוריים בכמה רקמות ומודלים ניסויים, ובהתאם משתנה גם כושר ויכולת התיקון לאורך היממה.

גם החלבון הצירקדי PER1 נמצא קשור למסלולי תגובה לנזק DNA ובהם ATM ו־CHK2.  מכאן עולה תמונה רחבה שלפיה השעון הצירקדי אינו רק מערכת "שינה וערות", אלא חלק ממנגנון הארגון של חיי התא.

המשמעות הקלינית האפשרית של תזמון זה עומדת גם בבסיס תחום הכרונו־תרפיה, הבוחן כיצד זמן מתן טיפול עשוי להשפיע על יעילות התרופה, רעילותה ויכולת הרקמות הבריאות להתמודד עמה.

8 - הגורמים המשבשים את המערכת הצירקדית בעת החדשה

החיים המודרניים מאפשרים לאדם להפריד כמעט לחלוטין בין הזמן האסטרונומי לבין הזמן החברתי. תאורה מלאכותית, מסכים, עבודה בלילה, אכילה מאוחרת ושעות שינה משתנות יוצרים מצבים שהמערכת הצירקדית האנושית לא התפתחה בתוכם במשך רוב ההיסטוריה האבולוציונית.

חשיפה לאור בשעות הלילה יכולה לדכא מלטונין, להגביר ערנות ולהשפיע על הפאזה של השעון המרכזי. עבודת משמרות יוצרים פער בין זמן השינה, זמן האור וזמני הפעילות. אכילה מאוחרת יכולה לשלוח אותות מטבוליים חזקים לכבד, ללבלב ולמעי בזמן שאינו תואם באופן מיטבי את הפאזה המרכזית.

חשוב לדייק גם בנוגע לסיכון הסרטני. הסוכנות הבינלאומית לחקר הסרטן, IARC, סיווגה עבודת משמרות לילה Group 2A  כגורם שעלול לעלות סיכויים לחלות בסרטן. אין מדובר בסיווג גורף של כל "שיבוש צירקדי" כגורם מסרטן בפני עצמו, אלא בהערכת הסיכון הכרוך בחשיפה התעסוקתית הספציפית של עבודת לילה, שבתוכה אי־התאמה צירקדית היא אחד המנגנונים האפשריים.

לצד זאת, מחקר רחב מצביע על קשרים בין הפרעה כרונית בתזמון הצירקדי לבין הפרעות מטבוליות, תנגודת לאינסולין, מחלות לב וכלי דם, הפרעות שינה ושינויים בתפקוד מערכת החיסון.

9  - משהו קדום מציץ מן העבר: ספר הרפואות לאסף הרופא ושעון המרות

במאמר זה אני נשען על מסגרת הייחוס והתיארוך של זיסמן מונטנר לספר הרפואות של אסף הרופא. אין מטרת המאמר להיכנס לדיון ההיסטוריוגרפי על זמן ומקום עריכת החיבור, אלא לבחון את התפיסה הרפואית העולה מן הטקסט עצמו.

רפואת המרות מכירה היטב בחשיבותם של זמן, עונה ומחזוריות. מסורות יווניות מאוחרות אף תיארו שעות שונות שבהן מרות שונות גוברות בתורן. חוקר היסטוריה הרפואה היוונית ז'אק ז'ואנו, בדיונו בגלגולי תורת ארבע המרות מן הקורפוס ההיפוקרטי אל הרפואה המאוחרת, מצביע על מסורות כאלה.

הדבר חשוב כרקע היסטורי, אולם אין לזהות את המודל היווני הזה עם המודל של הייחודי של אסף. דווקא כאן נחשפת הייחודיות של ספר הרפואות. אצל אסף לא מופיעה חלוקה פשוטה ודיכוטומית של היממה לארבע מרות שכל אחת "מקבלת משמרת". בחטיבה הראשונה בפרק שעוסק במרות הגוף הוא כותב" : וידבר עוד אסף על מחלקות יסודות הגוף לכל תולדותיהם לכל מיני תחלואיהם. משבע שעות בלילה ועד שלוש שעות ביום היא ממשלת הדם ומשבע שעות ביום עד שלוש שעות לליה היא ממשלת המררה לכל מיני תחלואיה וגם משבע שעות לליה ועד שבע ביום היא ממשלת הליחה לכל נגיע וגם משבע שעות ליום עד שבע שעות לליה הם תגרת הרוחות אשר בגוף המתגרים מן האוכל המוסיף על החוק."

בקטע קצר זה מופיעה תפיסה פיזיולוגית יוצאת דופן: שונה מזו של היוונים, הגוף משנה את "ממשלות" שליטת המרות במהלך היממה. ועוד דבר בולט שגם שונה מהמודל היווני הוא שהמרה השחורה אינה מופיעה כאן כלל.

אסף מזכיר שלושה מרות  דם, מרה וליחה ולצדם מערכת רביעית מסוג אחר: הרוחות.  מכאן שלא מדובר ב"שעון ארבע המרות" היווני, אלא במודל תפקודי מורכב יותר שבו כמה מערכות או מצבים פיזיולוגיים מקבלים ממשלה בחלונות שונים. החלונות גם אינם באים זה אחר זה כמו במודל היווני. הם חופפים.

ממשלת הדם מתקיימת בתוך חלק מן החלון של ממשלת הליחה, וממשלת המרה מתקיימת בתוך חלק מן החלון שבו מתוארות תגרת הרוחות. עובדה זו מעניקה למודל של אסף אופי רב־שכבתי: כמה תהליכים פיזיולוגיים יכולים להתקיים בו־זמנית, אך בעוצמה ובדומיננטיות משתנות.

במובן זה, "שעון המרות" של אסף אינו מתאר ארבעה תאים סגורים בלוח זמנים, אלא מערכת של מקצבים חופפים.

10  - השעות הזמניות: השעון של אסף משתנה עם עונות השנה

כדי להבין את הטקסט של אסף יש להימנע מהמרה אוטומטית של "שבע שעות בלילה" ל־01:00 אחרי חצות הלילה או "שלוש שעות ביום" ל־ 09:00 בבוקר.

השעות במסורת היהודית מחושבות לפי שעות זמניות . היום הוא זמן האור מן הזריחה ועד השקיעה, פרק זמן זה מחולק לשנים־עשר חלקים שווים; גם הלילה, מן השקיעה ועד הזריחה, חולק לשנים־עשר חלקים שווים.לכן שעה זמנית אינה בהכרח שישים דקות.

בקיץ, כשהיום ארוך, שעת יום זמנית ארוכה יותר ושעת לילה קצרה יותר. בחורף קורה ההפך. רק סביב ימי השוויון מתקרבות השעות הזמניות לשעות הקבועות של ימינו. מכאן נובעת תובנה חשובה להבנת אסף: שעון המרות שלו אינו קשור לשעה מכנית קבועה, אלא למיקום בתוך מחזור האור והחושך.

כאשר אסף אומר "משבע שעות בלילה", הכוונה בקירוב למחצית השנייה של הלילה. "עד שלוש שעות ביום" פירושו עד הרבע הראשון בקירוב של תקופת האור. "משבע שעות ביום" מצביע על המחצית השנייה של היום, ו"עד שלוש שעות בלילה" על החלק הראשון של הלילה.

לפיכך גם אורכי "ממשלות" הדם, הליחה, המרה והרוחות משתנים במהלך השנה. זו נקודה בעלת משמעות עמוקה: שעון המרות של אסף הוא אמנם שעון יממתי, אך הוא משובץ בתוך מקצב עונתי גדול ממנו. הפיזיולוגיה של יום קיץ אינה נמדדת אצל אסף באותם משכי זמן כמו הפיזיולוגיה של יום חורף.

במובן זה האדם אינו מנותק מן העולם האסטרונומי. המיקרוקוסמוס גוף האדם מכוון את מחזוריו ביחס למקרוקוסמוס של אור, חושך ועונות השנה.

11 - פירוש אפשרי של ארבעת החלונות אצל אסף לאור הפיזיולוגיה המודרנית

יש להדגיש כי אין כאן ניסיון לומר ש"דם הוא הורמון גדילה", ש"מרה היא קטבוליזם" או ש"ליחה היא אוטופגיה". המושגים של המרות רחבים בהרבה מכל מסלול ביוכימי יחיד. ההשוואה הנכונה היא תפקודית: לבחון האם החלונות שאסף מתאר מגלים זיקות מעניינות לדפוסים מחזוריים שהפיזיולוגיה המודרנית מזהה כיום.

 " משבע שעות בלילה ועד שלוש שעות ביום היא ממשלת הדם"

חלון זה משתרע מן המחצית השנייה של הלילה אל חלקו הראשון של היום. חלק משמעותי ממנו חופף לשינה, למנוחה ולמעבר ההדרגתי לקראת היקיצה. השינה מלווה בתהליכי תחזוקה ושיקום של הרקמות, שינויים בהפרשת הורמון הגדילה, ויסות חיסוני, סינתזת חלבונים ומנגנוני התאוששות רבים. עם התקרבות הבוקר משתנה בהדרגה המערכת ההורמונלית והאוטונומית ומכינה את הגוף למעבר אל פעילות היום.

אפשר לראות בכך הקבלה תפקודית מעניינת למעמדו המסורתי של הדם כנושא ההזנה, החיות, הבנייה והתחזוקה של הגוף. עם זאת, אין לזהות את ממשלת הדם עם הורמון הגדילה או עם אנאבוליזם בלבד; מדובר במערכת מסורתית רחבה הרבה יותר.

"משבע שעות ביום עד שלוש שעות לליה היא ממשלת המררה"

חלון זה מתחיל במחצית השנייה של היום ונמשך אל החלק הראשון של הלילה. איכותה המסורתית של המרה האדומה היא חמה ויבשה, ונקשרת לתנועה, חימום, פעילות ופירוק. מבחינה פיזיולוגית מודרנית, שעות אחר הצהריים והערב המוקדם הן חלק מפאזה תרמו־מטבולית פעילה: טמפרטורת הליבה עולה לשיאה הצירקדי בשעות המאוחרות של היום, מערכות השריר והתנועה פעילות, ובמקביל מתחיל שינוי הדרגתי בסבילות לגלוקוז ככל שמתקדמים אל הלילה הביולוגי.

לכן הייתי מגדיר את ההקבלה לא כ"מרה = קטבוליזם", אלא כקשר אפשרי בין ממשלת המרה לבין פאזה תרמו־מטבולית פעילה, שבה בולטות איכויות של חום, תנועה, ניצול אנרגיה ופירוק.

"משבע שעות לליה ועד שבע ביום היא ממשלת הליחה"

ממשלת הליחה משתרעת בקירוב מן המחצית השנייה של הלילה ועד המחצית השנייה של היום, כלומר חלון בן כשתים־עשרה שעות זמניות. משמעותו המודרנית המדויקת של חלון זה עדיין דורשת בירור.

הליחה ברפואת המרות היא קרה ורטוב , קשורה ללחות, הזנה, רכות, חומריות, ריריות ומאגרים. החלון שאסף נותן לה כולל חלק משמעותי מפאזת הצום הלילי והמעבר ממנו אל היום.

ייתכן שיש כאן רמז לתהליכים שהפיזיולוגיה המודרנית מזהה כיום עם צום לילי, תחזוקה מטבולית, איזון נוזלים, מחזורי פינוי ואולי גם תהליכי אוטופגיה וניקוי תאי. ההקבלה מסקרנת, במיוחד לאור חלון הזמן הרחב שמעניק אסף לליחה, אולם היא עדיין דורשת מחקר מקיף ועמוק יותר.

אין בשלב זה מקום לקבוע כי "הליחה היא אוטופגיה". נכון יותר לראות בכך שאלת מחקר: האם חלק מן הפעולות שאסף כלל תחת ממשלת הליחה משקפות תצפיות על תהליכי תחזוקה, צום וניקוי המתרחשים במחזוריות יומית?

"משבע שעות ליום עד שבע שעות לליה הם תגרת הרוחות... המתגרים מן האוכל המוסיף על החוק"

זהו בעיניי אחד המשפטים המעניינים ביותר בקטע כולו, משום שאסף אינו מסתפק בתיאור חלון זמן. הוא מקשר במפורש בין אותו חלון לבין האוכל המוסיף על החוק. החלון מתחיל במחצית השנייה של היום ונמשך עד המחצית השנייה של הלילה.

במונחים מודרניים אפשר לראות כאן הקבלה תפקודית לעיקרון שהכרונו־נוטרישן \ תיזמון הארוחה מדגיש כיום: אותה ארוחה אינה יוצרת אותה תגובה מטבולית בכל שעות היממה. ככל שהאכילה מתקרבת ללילה הביולוגי ועולה החפיפה עם מלטונין, סבילות הגלוקוז ותגובת האינסולין עשויות להיות פחות יעילות מאשר בשעות מוקדמות יותר.

אין צורך לפרש את "תגרת הרוחות" ישירות כתסיסה במעי או כתנגודת לאינסולין. הטקסט עצמו חזק יותר: אסף מתאר קשר בין זמן, עודף מזון והתגברות תופעה פתולוגית. זהו כבר עיקרון כרונו־תזונתי במובן הרחב של המילה.

12  - האם אסף הרופא "הכיר את השעון הצירקדי?

השאלה תלויה בהגדרה. מובן שאסף לא הכיר את ה־ SCN, את את CLOCK/BMAL1 או את המבנה המולקולרי של לולאות PER/CRY לכן אין צורך לטעון שהייתה בידו הכרונו ביולוגיה המולקולרית המודרנית.

אבל אפשר לומר בביטחון רב יותר דבר אחר: אסף הרופא מתאר מודל כרונו־פיזיולוגי של הגוף. הוא מתאר גוף שמצבו משתנה במחזוריות במהלך היום והלילה; הוא מייחס "ממשלה" שונה לכוחות ולליחות בזמנים שונים; הוא קושר הפרעות באכילה לחלון זמן מסוים; והוא משתמש בזמן גם בקביעת מועד מתן רפואות.

זהו "שעון המרות" במובן שאני מציע כאן: לא שעון מולקולרי במובנו המודרני, אלא מודל רפואי שבו הזמן עצמו הוא משתנה פיזיולוגי. הכרונו ביולוגיה המודרנית אינה מאשרת את קיומן הממשי של ארבע המרות, אבל היא מאששת באופן מרשים את עקרון היסוד שעליו נשען המודל: אותה רקמה, אותה ארוחה ואותו חומר אינם פועלים באותו אופן בכל שעה של היממה.

13  - ההנחיה הקלינית: נטילת תכשירים בבוקר מוקדם

אחד הדפוסים החוזרים בספר הרפואות הוא מתן תכשירים בשעות הבוקר, לעיתים בנוסחים כגון "בבוקר בטרם יאכל" או "עם עלות השחר". עם זאת, גם לפני ניתוח מנגנוני, צריך לזכור שהמילים "בטרם יאכל" עצמן הן בעלות משמעות רחבה חלק מן ההנחיה עשוי לנבוע מדרישה לקיבה ריקה, ממניעת אינטראקציה עם מזון ומרצון לאפשר לרפואה לפעול לפני הכנסת הארוחה.

יחד עם זאת, כאשר דפוס כזה נקרא על רקע "שעון המרות", משמעותו מתרחבת. אם מצב הגוף עצמו משתנה לפי השעה, אז גם זמן מתן הרפואה הופך לחלק מן המרשם. במונחים מודרניים זהו בדיוק תחום הכרונו פרמקולוגיה: ההבנה שספיגה, פיזור, חילוף חומרים, רגישות קולטנים ופינוי תרופות עשויים להשתנות במהלך היממה. אין משמעות הדבר שכל התרופות "נספגות טוב יותר בבוקר"; לכל תרופה ולכל מסלול פיזיולוגי יכולה להיות פאזה אחרת. העיקרון הוא שהזמן הוא חלק מן הפרמקולוגיה.

 - 14 הקבלה תפקודית בין שפת אסף לבין הפיזיולוגיה הצירקדית

אין לזהות באופן אחד־לאחד בין מושגי רפואת המרות של אסף הרופא לבין הורמון או אנזים מודרני. "חום טבעי" אינו קורטיזול, "רוחות" אינן מערכת העצבים ו"ליחה" אינה מנגנון אוטופגיה.

עם זאת, ניתן להעמיד את שתי השפות זו מול זו ברמה התפקודית:

 1 - התפיסה בספר הרפואות

 2 - הקבלה תפקודית אפשרית בפיזיולוגיה המודרנית

    התעוררות החום הטבעי והכוחות עם המעבר אל היום

 מעבר מפאזת שינה לפאזת ערות המלווה בשינוי בקורטיזול, בטמפרטורת הגוף, בפעילות האוטונומית, בלחץ הדם ובמטבוליזם.

   תנועה מחזורית של הליחות והרוחות

 מערכות נוזלים, פעילות אוטונומית, מערכת העיכול, המטבוליזם וההפרשות מציגות מקצבים צירקדיים שונים החופפים זה לזה.

   ממשלות שונות בזמנים שונים

 איברים ורקמות משנים ביטוי גנים, רגישות הורמונלית ותוכנית מטבולית בהתאם לפאזה הצירקדית.

   "האוכל המוסיף על החוק" המעורר תגרת רוחות בחלק השני של היממה

 אכילה בשעה ביולוגית מאוחרת יכולה ליצור תגובה גליקמית שונה, חפיפה עם מלטונין ואי־התאמה בין אותות זמן מרכזיים ומטבוליים.

   נטילת רפואות בזמן מוגדר, ובייחוד בבוקר ובטרם יאכל

 כרונו־פרמקולוגיה: ספיגה, מטבוליזם, רגישות ופינוי של חומרים רפואיים תלויים לעיתים בזמן היממה ובמצב הקיבה.

   שעות זמניות המשתנות עם הזריחה והשקיעה

 המערכת הצירקדית מכוילת בראש ובראשונה ביחס למחזור האור והחושך ולא ביחס לשעה מכנית שרירותית.

ההשוואה הזאת אינה אומרת ששתי התורות זהות. היא מראה ששתי שפות רפואיות שונות מכירות בעקרון משותף: הגוף הוא מערכת מחזורית, והזמן משנה את תפקודה.

סיכום

המערכת הצירקדית היא מערכת תזמון היררכית המורכבת משעון מרכזי ב־SCN  ומרשת רחבה של שעונים היקפיים בכבד, בלבלב, במעי, בשריר וברקמות נוספות. מנגנון השעון המולקולרי מבוסס על לולאות משוב גנטיות ובהן CLOCK/BMAL1 ו־PER/CRY.  הוא ממשיך לפעול גם ללא אות חיצוני, אך זקוק לכיול מתמשך כדי להישאר מסונכרן עם היממה האסטרונומית.

האור אינו יוצר את השעון ואינו מאפס אותו מאפס בכל בוקר. הוא מכייל שעון שממשיך לרוץ. זמני האכילה, הפעילות והצום משתתפים במקביל בכיוון השעונים ההיקפיים.

הלבלב והכבד אינם "ישנים" בלילה, אלא עוברים לתוכנית פיזיולוגית אחרת. סבילות הגלוקוז ותגובת תאי הבטא משתנות בהתאם לזמן הביולוגי; עליית המלטונין היא אחד האותות המשפיעים על מערכת זו. הכבד עובר מתוכנית הקשורה להזנה לתוכנית האופיינית יותר לצום, לשמירת גלוקוז הדם ולוויסות פנימי.

גם מחזור התא ומנגנוני תיקון DNA מושפעים מן השעון הצירקדי. אין שעה יחידה שבה כל התאים מתחלקים או מתקנים את עצמם, אך הפעילות של חלק מנקודות הבקרה ומנגנוני התיקון משתנה באופן מחזורי במהלך היממה.

ובתוך התמונה המודרנית הזאת מקבל הטקסט של אסף משמעות מיוחדת. ספר הרפואות אינו מתאר גוף הפועל באותה צורה במשך כל היום. הוא מתאר ממשלות חופפות של דם, ליחה, מרה אדומה ורוחות. המרה השחורה אינה נכללת בשעון זה, דבר המבדיל אותו ממודלים הומוראליים יווניים אחרים ומצביע על מבנה תפקודי ייחודי.

השעות של אסף הן שעות זמניות הנקבעות לפי הזריחה והשקיעה. לפיכך, גם אורכי הממשלות משתנים יחד עם אורך היום והלילה בעונות השנה. שעון המרות שלו אינו רק יממתי אלא משולב למעשה בתוך המחזור העונתי.

אפשר אפוא להגדיר את המודל כך:

"שעון המרות" של אסף הוא מודל כרונו פיזיולוגי שבו הזמן אינו רק המסגרת שבתוכה מתרחשים תהליכים של בריאות וחולי, אלא אחד המשתנים הקובעים את מצב הגוף, את ממשלת כוחותיו ואת תגובתו למזון, למחלה ולרפואה.

אין צורך לטעון שאסף ידע מהו CLOCK/BMAL1 הטענה המעניינת יותר היא שהוא מכיר בתופעה שאותה המנגנונים הללו מסבירים כיום. הרפואה שאסף הרופא מציג תיארה אותה בשפה של ממשלות, מרות, רוחות, חום טבעי ושעות זמניות. הכרונו ביולוגיה המודרנית מתארת אותה באמצעות SCN, גני שעון, מלטונין, קורטיזול, אינסולין, טמפרטורה, ביטוי גנים ומטבוליזם.

שתי השפות אינן זהות. אולם שתיהן מצביעות אל עיקרון פיזיולוגי יסודי: הגוף אינו רק מערכת של איברים נפרדים שלכל אחד יש תפקיד מוגדר ללא קשר לאחרים   אלא מערכת של איברים הפועלים בזמן בתזמון ובסינרגיה.  הבריאות תלויה לא רק בכך שכל איבר יבצע את תפקידו, אלא בכך שיעשה אותו בזמן המתאים ובתיאום עם יתר המערכת. וזו אולי אחת התובנות החשובות ביותר העולות מן המפגש בין ספר הרפואות של אסף הרופא לבין הכרונו ביולוגיה בת זמננו.

מקורות ביבליוגרפיים

Czeisler, C. A., Duffy, J. F., Shanahan, T. L., et al. (1999). Stability, precision, and near-24-hour period of the human circadian pacemaker. Science, 284(5423), 2177–2181.

Takahashi, J. S. (2017). Transcriptional architecture of the mammalian circadian clock. Nature Reviews Genetics, 18(3), 164–179.

Panda, S. (2016). Circadian physiology of metabolism. Science, 354(6315), 1008–1015.

Marcheva, B., Ramsey, K. M., Buhr, E. D., et al. (2010). Disruption of the clock components CLOCK and BMAL1 leads to hypoinsulinaemia and diabetes. Nature, 466, 627–631.

Morris, C. J., Yang, J. N., Garcia, J. I., et al. (2015). Endogenous circadian system and circadian misalignment impact glucose tolerance via separate mechanisms in humans. Proceedings of the National Academy of Sciences, 112(17), E2225–E2234.

Garaulet, M., Qian, J., Florez, J. C., Arendt, J., Saxena, R., & Scheer, F. A. J. L. (2022). Interplay of dinner timing and MTNR1B type 2 diabetes risk variant on glucose tolerance and insulin secretion: A randomized crossover trial. Diabetes Care.

Matsuo, T., Yamaguchi, S., Mitsui, S., Emi, A., Shimoda, F., & Okamura, H. (2003). Control mechanism of the circadian clock for timing of cell division in vivo. Science, 302(5643), 255–259.

Kang, T. H., Reardon, J. T., Kemp, M., & Sancar, A. (2009). Circadian oscillation of nucleotide excision repair in mammalian brain. Proceedings of the National Academy of Sciences.

Gaddameedhi, S., Selby, C. P., Kemp, M. G., Ye, R., & Sancar, A. (2011). Control of skin cancer by the circadian rhythm. Proceedings of the National Academy of Sciences, 108(46), 18790–18795.

Sancar, A., Lindsey-Boltz, L. A., Kang, T. H., Reardon, J. T., Lee, J. H., & Ozturk, N. (2010/2015). Circadian clock control of the cellular response to DNA damage. מחקרים וסקירות על הקשר בין השעון הצירקדי, תיקון DNA ומחזור התא.

IARC Monographs Working Group. (2020). Night Shift Work. IARC Monographs on the Identification of Carcinogenic Hazards to Humans, Vol. 124. International Agency for Research on Cancer, Lyon.

Jouanna, J. (2012). The Legacy of the Hippocratic Treatise The Nature of Man: The Theory of the Four Humours. In Greek Medicine from Hippocrates to Galen: Selected Papers. Brill.

Muntner, S. [זיסמן מונטנר]. (1957). The Book of Medicines by Assaf the Physician / ספר הרפואות לאסף הרופא. Koroth.

Kottek, S. S. (1994). Medicine and Hygiene in the Works of Flavius Josephus and Early Rabbinic Literature. Brill.

אוריאל ארי גורפינקל
הרבליסט קליני, ארומתרפיסט, נטורופת; רוקחות יהודית מסורתית אינטגרטיבית; חוקר הרפואה היהודית המסורתית; מייסד המרכז לרפואה יהודית של אסף הרופא.

בס"ד

צבעהליחה כחלון לאבחנת מצב הרקמה

בין הפיזיולוגיה המודרנית, פתולוגית המרות, ארבעת צירי הרקמה ושעון המרות

מבוא : ארבעת המרות - מרת הליחה אינה הריר

כאשר אנו אומרים בשפה היומיומית "ליחה", אנו מתכוונים בדרך כלל לריר או לכיח היוצא מדרכי הנשימה. אולם ברפואת המרות היהודית המושג מרת הליחה רחב ועמוק בהרבה. אם אין מבחינים בין שתי המשמעויות כבר בראשית הדיון, קל להגיע למסקנה מוטעית שלפיה ה־phlegm  של הרפואה המסורתית הוא פשוט אותו חומר שהפיזיולוגיה המודרנית מכנה mucus  או sputum

ההבחנה צריכה להיות זהה בעיקרה לזו שנעשתה ביחס למרת הדם. כשם שמרת הדם אינה כדורית הדם האדומה ואינה נוזל הדם כולו, כך מרת הליחה אינה הריר עצמו, אינה הנוזל הסינוביאלי, אינה הלימפה, אינה נוזל המוח והשדרה ואינה שום נוזל אנטומי מסוים. מרת הליחה היא איכות פיזיו־אנרגטית המתלבשת בכלי גשמי ומתבטאת באמצעותו.

במזגה הטבעי מרת הליחה מתאפיינת באיכות קרה ולחה. מתוך מזג זה נגזרים תפקודים של לחלוח, ריכוך, סיכוך, הגנה מפני חיכוך והתייבשות, יצירת סביבה מימית יציבה ותמיכה בתנועה חלקה בין מבנים. כאשר היא מתלבשת בריר הנשימתי, האיכות הזו מתבטאת בין השאר בהידרציה של פני האפיתל, בשמירת שכבת ריר תקינה ובאפשרות לריסים להניע את הריר. כאשר היא מתלבשת בנוזל הסינוביאלי, היא מתבטאת בסיכוך ובהפחתת חיכוך; כאשר היא מתלבשת בסביבה החוץ־תאית של הפאשיה, היא מתבטאת בלחלוח ובהחלקה; וכאשר היא מתלבשת בנוזלים אחרים, היא מקבלת ביטוי בהתאם למבנה ולתפקיד של אותה רקמה.

לכן ההגדרה הנכונה היא: הנוזל הוא הכלי הגשמי; מרת הליחה היא האיכות הפיזיו־אנרגטית המתלבשת בו.

נוזלי הגוף אינם מרת הליחה, אך האיכות הליחתית יכולה להתלבש בהם

הנוזל הסינוביאלי של המפרקים אינו "ליחה". זהו נוזל ביולוגי בעל הרכב משלו, הכולל מים, אלקטרוליטים, חומצה היאלורונית, lubricin, חלבונים ומרכיבים נוספים. אולם תפקידיו בסיכוך, בהפחתת חיכוך ובאפשרות לתנועה חלקה בין משטחי המפרק מבטאים היטב את האיכות הליחתית.

כך גם הנוזל הפלאוריאלי שבין עלי הצדר אינו מרת הליחה. הוא נוזל סרוזי בעל פיזיולוגיה מוגדרת, אך עצם יצירת שכבת נוזל המאפשרת לריאה ולדופן בית החזה להחליק זו ביחס לזו מבטאת תפקוד ליחתי מובהק של לחלוח והפחתת חיכוך.

גם נוזל המוח והשדרה — CSF — אינו "ליחה". הוא בעל תפקידים ייחודיים של ציפה, הגנה מכנית, שמירת סביבה כימית והשתתפות בחילופי חומרים. עם זאת, תכונות של ריכוך, יצירת סביבה מימית יציבה והגנה על רקמה עדינה הן תכונות שלמרת הליחה שהנוזל הסינוביאלי מקבל באמצעות האיכות ליחתית של מרת הליחה לכן משייכים את הנוזל הסינוביאלי לליחה ובאופן סמנטי וכוללני קוראים לו ליחה וכן יתר הנוזלים בגוף עם תכונות ליחתיות.

אותו עיקרון נכון לגבי הלימפה והנוזל הבין־תאי. הלימפה היא מערכת דינמית של ניקוז, חיסון והובלת חומרים; הנוזל הבין־תאי הוא הסביבה המיידית שבה מתקיימים חילופי מים ומומסים בין הדם לתאים. שניהם אינם מרת הליחה, אך האיכות הליחתית מתבטאת בתכונותיהם באמצעות שמירת סביבה מימית צמיגה וקרירה יחסית לדם, תיווך וריכוך.

בפאשיה יש לתקן גם טעות לשונית נפוצה: חומצה היאלורונית אינה נוזל, אלא גליקוזאמינוגליקן גדול במטריקס החוץ־תאי. שאחת מתכונותיה היא היכולת לקשור מים ולהשפיע על צמיגות, הידרציה והחלקה בין שכבות הופכת אותה לאחד הכלים החומריים שבאמצעותם האיכות הליחתית יכולה להתבטא ברקמת החיבור.

מכאן שאין בגוף "חומר אחד שהוא הליחה" בהגדרה המהותית כפי שמופיעה במקורות בספר היצירה ובספר הזהר אלה ביטוי של תכונות של מרת הליחה שמתלבשת בנוזלי רבים בגוף ומקנה להם תכונות ייחודיות למילוי תפקידם הפיזיו- אנרגטי שהמכנה המשותף בין כולם הוא איכויות ליחתיות. קיימים מרכיבים אנוטומיים רבים ושונים, ובכל אחד מהם מרת הליחה מתלבשת באופן המתאים לתפקידו ולמזגו הטבעי של אותו איבר או רקמה.

סוגי הליחה במסורת רפואת המרות

ברפואת המרות הקלאסית הליחה לא נחשבה חומר אחיד. כבר אצל גלנוס קיימת הבחנה בין ליחה טבעית לבין ליחות שעברו שינוי, ואבן סינא פיתח את החלוקה למערכת מסודרת יותר. הרמב"ם, ב״פרקי משה״, מביא אף הוא הבחנות מפורשות בין ליחה מתוקה, חמוצה, מלוחה וזכוכיתית, וכן בין ליחה דקה, סמיכה וצמיגה. לכן נכון לראות במסורת עצמה בסיס מוקדם לרעיון של פתולוגיה איכותית בתוך אותה מרה, ולא רק ריבוי או מיעוט שלה.

הליחה המתוקה נחשבת הקרובה ביותר למצב הטבעי; אבן סינא מתאר אותה כחומר שעדיין מסוגל, באמצעות החום הטבעי, להבשיל ולהתקרב לטבע הדם. הליחה הגולמית או הבלתי־מבושלת מייצגת חוסר השלמה של תהליך הבישול וההבשלה. הליחה החמוצה יכולה להיווצר עקב בישול בלתי מספיק וחולשת החום הטבעי, או בעקבות התערבות עם חומר בעל איכות מרה־שחורה חמוצה. הליחה המלוחה, בניגוד למה שאפשר היה לחשוב, נוטה דווקא לכיוון חם ויבש יותר מן הליחה הטבעית, ונקשרה לריקבון חלקי או להתערבות איכות מרה־צהובה. הליחה הזכוכיתית מתוארת כסמיכה מאוד, קרה במיוחד ובעלת מרקם הדומה לזכוכית מותכת; במסורת היא נקשרת למצבים של התקבעות, כאב וחסימה. אבן סינא מוסיף גם רצף של סמיכויות — ליחה מימית, רירית, זכוכיתית ועד ליחה סמיכה וקשה כגבס.

כדי לא ליצור אי הבנה ובלבול במושגים המסורתיים חשוב מאד לא לעשות הקבלה אחד על אחד עם המושגים הביוכימיים של הרפואה המערבית בנושא ריר וליחה ולא לכנות לסוגים השונים של הליחה שינויים בהרכב ״מוקינים״ Mucins במרקם הליחה. המוקינים זה מושג מערבי שמגדיר את המבנה הייחודי של מולקולות גליקו-פרוטאינים המרכיבה את הריר, ואילו הסוגים המסורתיים הם קטגוריות מסורתיות המבוססות על מזג, טעם, דרגת בישול וסמיכות.

גם מבחינה היסטורית יש לדייק: החלוקה אינה מתחילה באבן סינא בלבד. גלנוס כבר מבחין בין ליחות בעלות טעמים ואיכויות שונות; אבן סינא מרחיב ומסדר את המערכת; והרמב"ם מביא ב״פרקי משה״ חומר גלני רב ומעבד אותו. אוריבסיוס ואטיוס מאמידה קדמו לאבן סינא ולכן אינם שואבים ממנו, אלא מייצגים את המסורת היוונית־ביזנטית שקדמה לרפואה הערבית.

פתולוגית המרות – שלושה אופנים של יציאה מן האיזון הטבעי

כאן נדרשת הבחנה יסודית נוספת. במצב הטבעי והמאוזן כאשר מרה מתלבשת באיבר גשמי, היא אינה נשארת במצבה הגולמי כמו שהיא בכבד או בדם , היא עוברת שינוי פיזיולוגי ומתאימה את עצמה בהתאם לתפקיד הייחודי של אותו איבר ורקמה , יחד עם זאת היא שומרת על תכונותיה הפיזיו – אנרגטיות האופייניות . גם למרות יש מצבים פתולוגים , יציאה ממצבם הטבעי והחיוני ולהשתנות למרכיב מזיק ובלתי חיוני בדיוק כמו יתר מרכיבי הגוף. ברפואת המרות אפשר לזהות לפחות שלושה אופנים מרכזיים של פתולוגיה שלמרה : 1-  שינוי בכמות, 2- שינוי באיכות, 3- התערבות של מרה במרה אחרת.

הפתולוגיה הראשונה היא כמותית. מרה יכולה להיות מרובה מדי או מועטה מדי ביחס לכמות הטבעית הנדרשת באותו איבר או באותה רקמה. לכן בריאה, לדוגמה, יכולה להיות הפרשה רבה מדי או מועטה מדי של המרכיב הגשמי שבו מרת הליחה מתלבשת. אולם הכמות לבדה אינה מספרת לנו את כל סיפור הפתולוגיה.

הפתולוגיה השנייה היא מזגית איכותית. המרה יכולה לסטות מן המזג הטבעי שלה כפי שהוא מותאם לאותה רקמה. מרת הליחה שמזגה הטבעי הוא קר ולח יכולה להפוך, במצב פתולוגי, קרה מדי, חמה מדי, לחה מדי או יבשה מדי ביחס למצב התקין שלה באותו איבר. משמעות הדבר היא שלא די לשאול "האם יש הרבה ליחה או מעט ליחה"; צריך לשאול גם מה קרה למזגה של אותה מרה . לכן יכול להיות מצב שבו יש ריבוי של מרת הליחה בריאות והיא גם קרה ולחה מדי; מצב אחר שבו היא מרובה אך חמה יותר מן הטבעי.

הפתולוגיה השלישית היא שינוי במזג ובתכונות של המרה.  זה מצב שכמות המרה אינה לאו דווקא חריגה במיוחד אך איכותה וגם מהותה השתנתה, ונעשתה יבשה, סמיכה, צמיגה ,דלילה או חמה ביחס למזגה ותכונות הטבעיות של הריאה. הסיבה לכך יכולה להיות מפני שמרה אחרת (מרה אדומה או שחורה) התערבבה בתוכה וגרמה לשינוי פיזיו – אנרגטי ששינה את תכונותיה. אלה מצבים שונים מבחינה פתולוגית אף אם כולם באים לדי ביטוי בריר או בכיח.

בפתולוגיה השלישית , התערבות מרה במרה. אין הכוונה שמרת הליחה "הופכת" למרה אדומה או למרה שחורה, אלא ששתי מרות או יותר פועלות יחד בתוך אותו איבר או אותו כלי גשמי. התערבות זו משנה את האיכות הכוללת ואת הביטוי הקליני. מרת הליחה יכולה, למשל, להתערב עם המרה האדומה ולקבל ביטוי חם ודליל מדי; היא יכולה להתערב עם המרה השחורה ולשאת מאפיינים אחרים של יובש וצמיגות מיותרים; או נטייה לעיבוי, התקבעות או סטגנציה.

לכן הפתולוגיות של המרות אינה נבחנת רק מן השאלה "איזו מרה שולטת", אלא מן היחסים בין כמות המרה, איכותה, מרקם וההתערבות בינה לבין מרות אחרות.

המאמר הנוכחי אינו עוסק עדיין באופן מלא בפתולוגיה של המרות — זהו תחום שלם שדורש דיון בפני עצמו — אבל ההבחנה הזאת חיונית כבר כאן, משום שהיא מונעת מאיתנו לפרש כל שינוי בצבע או במרקם הריר כ"החלפה" של מרה אחת באחרת.

הריר של דרכי הנשימה – אחד הנוזלים הטבעיים של הליחה

הריר הנשימתי, mucus, הוא חומר ביולוגי מורכב המצפה את האפיתל של דרכי הנשימה. הוא מורכב ברובו ממים ובתוכם מוקינים, מלחים, חלבונים, נוגדנים, תאים ומרכיבי הגנה נוספים.

הריר אינו פסולת שהגוף מייצר רק בזמן מחלה. הוא חלק ממערכת ההגנה התקינה של דרכי הנשימה. שכבת הריר לוכדת חלקיקים ומיקרואורגניזמים, ואילו הריסים שעל פני האפיתל מניעים אותו ריר כלפי הלוע בתנועה ייחודית בשם תנועה מוקו-ציליארית . המנגנון הזה תלוי מאוד בכמות המים, בריכוז המוקינים -  mucins ובתכונות הוויסקו־אלסטיות – דרגת הצמיגות של הריר.

המוקינים הם החלבונים העיקריים שמרכיב את הריר במערכת הנשימה בעיקר בריריות הסינוסים . המבנה המולקולרי הייחודי של המוקינים , צפיפות גבוה מאד של שרשראות סוכר גורמת לצמיגות וסמיכות במרקם הריר המתבטא בתכונה היגרוסקופי שסופח ותופח בסביבת מים והופך את הריר למן ג'יל דביק .

מבחינת רפואת המרות, הריר הוא אחד הנוזלים שבהם מרת הליחה מתלבשת בם באופן טבעי. במצב תקין, הלחות והקרירות היחסית של הליחה תומכות בהגנה על הרירית, בהפחתת התייבשות, בשמירת גמישות פני האפיתל ובהנעת הריר.

אולם ברגע שמתחילה פתולוגיה, יש לברר שלושה דברים: האם כמות מרת הליחה באותו ריר השתנתה, האם איכותה השתנתה, והאם היא התערבה במרה אחרת.

מכאן גם ברור מדוע לא נכון להגדיר את המצב שריבוי ריר הוא בהכרח "רק עודף חומר". ריבוי ריר יכול להתבטא בריבוי של מרת הליחה, אך עדיין צריך לברר אם הליחה שנוצרה נשארה במזגה הטבעי או שגם איכותה השתנתה. באותה מידה, יכול להופיע מיעוט של הפרשה של ליחה מפני שעברה שינוי איכותי לכיוון יובש או קור.

מה הסיבה ברפואה המערבית שצבע הריר\נזלת משתנה?

בהסבר של הרפואה המערבית צבע הריר משתנה במידה רבה בעקבות הצטברות תאי חיסון ותוצרי לוואי של התגובה הדלקתית, ולכן צבע הריר משקף גם את תגובת הגוף ולא רק את זהותו של המחולל. לכן צבע צהוב או ירוק אינו חסר משמעות ברפואה המערבית, אך הוא אינו מאפשר כשלעצמו לקבוע אם הזיהום חיידקי או נגיפי.

ריר שקוף

ריר תקין הוא בדרך כלל שקוף או כמעט שקוף. גם באלרגיה, בגירוי, בחשיפה לקור או בשלבים מוקדמים של זיהום נגיפי יכולה להופיע הפרשה שקופה ומימית.

במצב זה היחס בין המים למוקינים גבוה יחסית והעומס התאי והדלקתי עדיין קטן. מבחינת רפואת המרות זהו ביטוי שבו האיכות הליחתית נראית קרובה יחסית למאפייניה הטבעיים: לחות, ריכוך, זרימה והגנה.

אולם גם כאן יש להיזהר. הפרשה שקופה ושופעת יכולה כבר להיות פתולוגיה כמותית, למשל ריבוי של מרת הליחה רטובה מדי, גם אם איכותה התרמית עדיין קרובה למזגה הטבעי.

ריר לבן

כאשר הרירית מודלקת או גדושה, הפינוי יכול להאט והריר יכול לאבד חלק ממימיו. ריכוז המוקינים עולה, תאים וחלבונים מצטברים וההפרשה נעשית פחות שקופה. היא יכולה להיראות לבנה, חלבית או אטומה. מצד רפואת המרות כאן כבר ייתכן מעבר מפתולוגיה כמותית בלבד לפתולוגיה שבה גם איכות הליחה השתנתה. היא יכולה להיות סמיכה יותר, יבשה יותר או צמיגה יותר ביחס למזגה הטבעי של הסימפוניות או של הריאה.

צהוב וירוק – הנויטרופילים ו־MPO

כאשר התגובה הדלקתית מתעצמת, נויטרופילים מגויסים מכלי הדם אל הרקמה ואל חלל דרכי הנשימה. הנויטרופילים בולעים מיקרואורגניזמים, משחררים גרנולות ומפעילים מערכות חמצון אנטי־מיקרוביאליות.

אחד האנזימים החשובים שלהם הוא  Myeloperoxidase MPO, חלבון בעל גוון ירוק. האנזים mpo  משתתף בתגובה החיסונית ומסייע לייצר חומרים מחמצנים כגון חומצה היפו- כלורית המאופיינת בגלל צבעה הירקרק.  זה אומר שהגוף אינו "מפריש פיגמנט ירוק" מיוחד. כאשר נויטרופילים רבים מצטברים, מתפרקים או משחררים את גרנולותיהם עם האנזים mpo וחומרים תאיים נוספים שמצטברים בתוך הריר ותורמים לצבעו הירוק.

מחקרם אנגלי הראה קשר ישיר בין צבע כיח מוגלתי לבין רמות גבוהות של אנזים  mpo‏ , מתווך דלקתי בשם  leukocyte elastase ומדדי דלקת נוספים.  אומנם זה עדין לא אומר שמעט אנזים mpo גורם לצבע הצהוב של הריר, הרבה MPO גורם לצבע ירוק. הצבע מושפע גם מכמות המים, ריכוז המוקינים, תאים מתים, DNA ,  חלבונים ותוצרי פירוק.

ירוק אינו שווה אוטומטית לחיידק

מחקר נוסף שנעשה באה"ב הראה שליחה צהובה או ירוקה אכן הייתה שכיחה יותר כאשר נמצאה עדות לזיהום חיידקי, אך הספציפיות הייתה נמוכה, ולכן צבע הכיח לבדו אינו מספיק להחלטה על טיפול אנטיביוטי.

במחקר גדול יותר שכלל 3,402 מבוגרים עם שיעול חריף, אנשים עם ליחה צבעונית קיבלו אנטיביוטיקה לעיתים קרובות יותר, אך לא נמצא שדווקא בהם הייתה לאנטיביוטיקה השפעה קלינית טובה יותר.

מטא־אנליזה מ־2023 בחולי COPD מצאה שצבע מוגלתי מעלה במידה מסוימת את הסבירות לנוכחות חיידקים, אך ערכו כמבחן עצמאי מוגבל.

לכן המסקנה המדויקת יותר היא: צבע צהוב או ירוק משקף בעיקר שינוי בהרכב הריר ותגובה דלקתית, ובמיוחד תגובה נויטרופילית. הוא יכול לשנות את ההסתברות לזיהום חיידקי, אך אינו יכול לבדו להבחין באופן אמין בין זיהום חיידקי לנגיפי.

ברפואת המרות האבחנה אינה לפי צבע בלבד

יש להדגיש כי ברפואת המרות הצבע לבדו הוא סימן חלש יחסית, ולעיתים אף מטעה אם מנתקים אותו מיתר תכונות ההפרשה. האבחנה המסורתית צריכה להישען על מכלול של סימנים:

צבע + סמיכות ומרקם + כמות + טעם + תחושת חום/קור, צריבה או גירוי + תנועה ויכולת הפינוי.

לטעם יש חשיבות מיוחדת משום שהוא אינו רק תחושה נלווית אלא אחד הסימנים שבעזרתם הרופאים המסורתיים הבחינו בין סוגי ליחה שונים. ליחה מתוקה נתפסה כקרובה יותר לליחה הטבעית ולתהליך הבשלה לכיוון הדם; ליחה חמוצה העידה על שינוי בתהליך הבישול או על איכות חמוצה שהתערבה בה; וליחה מלוחה ביטאה סטייה נוספת של הליחה ממזגה הטבעי, בדרך כלל לכיוון חם ויבש יותר ובהקשרים מסוימים בהתערבות איכות מרתית.

לכן, לדוגמה, ריר צהוב סמיך בעל טעם מר או מלוח ומלווה בצריבה וחום אינו שווה מבחינה מסורתית לריר צהוב דליל ללא צריבה וללא שינוי בטעם. אף שהצבע זהה, מכלול הסימנים יכול להצביע על מצב שונה לחלוטין של מרת הליחה ועל אפשרות שונה של התערבות מרה אחרת.

כך גם ריר לבן סמיך בעל טעם תפל, ללא צריבה ועם תחושת קור וכבדות מתאים הרבה יותר לתמונה של ליחה קרה וגולמית מאשר ריר לבן המלווה בטעם חמוץ, צריבה או תחושת חום. במקרה השני יש לחשוד ששינוי איכותי נוסף התרחש במרה, אף שהצבע נשאר לבן.

במילים אחרות, כאשר אנו מבקשים לאבחן את פתולוגיית מרת הליחה, יש לקרוא לפחות שבעה ממדים בו־זמנית: הכמות, הצבע, הסמיכות, הטעם, תחושת החום או הקור, מידת הגירוי או הצריבה, והתנועה או הסטגנציה. לאחר מכן יש לשאול את שלוש השאלות המרכזיות של פתולוגיית המרות: האם חל שינוי בכמות המרה, האם חל שינוי באיכות ובמזגה הטבעי, והאם התערבה בה מרה אחרת.

אפשר לסכם את מדדי האבחנה במשפט אחד : הצבע חשוב, אך משמעותו האבחנתית נוצרת רק מתוך הצירוף של צבע + סמיכות + כמות + טעם + תחושה + תנועה.

דווקא הטעם הוא לעיתים הרמז שמאפשר להבחין בין שתי הפרשות שנראות לעין כמעט זהות אך משתייכות למצבים "מרתיים" שונים.

ההבחנה הזו חשובה מאוד, משום שהיא מונעת מאיתנו לתרגם את המדע באופן פשטני ל"תורת צבעים". נויטרופיל או MPO אינם מרה אדומה. הם מנגנונים גשמיים. רק לאחר שאנו מתארים את הפיזיולוגיה אפשר לשאול באיזו דרך האיכות של המרה האדומה מתבטאת בתוך התהליך.

ארבעת צירי הרקמה ופתולוגית המרות

מודל ארבעת צירי הרקמה נועד לאפשר לנו לתאר כיצד פתולוגיה מתבטאת ברקמה . באיזה אופן ובאיזה רמה. המודל האבחוני בנוי מארבעה מדדים שונים המשלימים אחד את השני כדי לתת תמונה קלינית מקיפה.

ציר חום–קור

ציר חום - קור בודק את המצב הטרמי של הרקמה . ציר חום וקור הוא הציר הכללי והעיקרי שמשפיע על יתר הצירים של המודל. כאשר מרת הליחה נמצאת במזגה הטבעי, היא קרה יחסית לחום הטבעי שבדם. אולם בפתולוגיה היא יכולה להיות קרה מדי או חמה מדי. מצבים של דלקת, ואזודילטציה – הרחבת כלי דם בגלל השפע של חום, ריכוז גדול של נויטרופילים ופעילות חמצונית יוצרים סביבה שבה החום המקומי עולה ומשפיעה על חום הדם ומזג הקר של הליחה. בקריאה מסורתית הדבר יכול להתפרש כשינוי מזג של מרת הליחה, כהתערבות של המרה האדומה בליחה, או כשילוב של שניהם. אין צורך לבחור מראש באפשרות אחת; האבחנה תלויה בתמונה הקלינית השלמה.

ציר לחות–יובש

ציר לחות – יובש בודק את מצב הנוזלים של הרקמה , רוויה - יבשה . מרת הליחה לחה בטבעה, אך גם כאן הפתולוגיה יכולה ללכת לשני הכיוונים. היא יכולה להיות לחה מדי, עם הפרשה שופעת ומימית, או יבשה מדי, כאשר הריר נעשה מרוכז, דביק וקשה להוצאה. לכן "ליחה יבשה" אינה סתירה. הכוונה אינה לכך שחומר נוזלי הפך לאפס מים, אלא שמרת הליחה סטתה מן הלחות הטבעית שלה לכיוון יובש יחסי. והמרקם שלה הפך לסמיך וצמיגי .

ציר חומר–מבנה

כאן אנו בודקים את מצב הרקמה , את החומר עצמו , רפויה – מתוחה , אטומה (חלקה) – חדירה (מבוקעת) , חדירות בררנית או בלתי בררנית , ספיגה בררנית או בלתי בררנית . ריבוי של מוקינים, תאי דלקת, נויטרופילים, DNA, חלבונים ותוצרי פירוק יכול לשנות את צפיפות תאי הרקמה , את תכונות החדירות והספיגה שלה והיכולת לפנות תוצרי לווי של חילוף החומרים התאי  . זהו הציר שבו פתולוגיה המזגית והכמותית של המרה יכולה להתבטא באופן הגשמי הברור ביותר ולגרום לשינוי במבנה הרקמה במרווח הבין תאי בקרום העוטף את התאים ושכבות אנדותל וכ"ו.

ציר תנועה–קינטיקה

ציר זה בודק את הקינטיקה של הרקמה בכל הרמות . ברמה החומרית של תנועת הנוזלים , כניסה \ הובלה ויציאה\ פינוי נוזלים עד לרמה האנרגטית של תנועת הכוחות והרוחות שמניעים את המרכיבים הפיזיולוגיים. נוזלים וריר תקינים חייבים להיות  בתנועה מתמדת. כאשר הפינוי ריסי – ריירי \המוקוציליארי של התאים נפגע, זמן השהייה של ההפרשה עולה ויכול לגרום "לעפוש" נוזלים , מונח מסורתי שמבטא תסיסה ,חמצון ,צמיחה חיידקית, הרקמה יכולה גם לאבד מים, לצבור פסולת תאית ולהיעשות סמיכה עבה וגסה יותר. לכן מצב של סטגנציה אינה רק תוצאה של גודש , "יותר חומר". היא יכולה להיות גם תוצאה של שינוי במזג ובמרקם של מרת הליחה, של התערבות עם מרה אחרת או של פגיעה עצמאית בציר התנועה.

מרת הליחה והמרה האדומה – שלוש אפשרויות שונות

כאשר הליחה שבמערכת הנשימה נעשית חמה ויבשה , צהובה, ירוקה או סמיכה, יש להימנע אבחנה גורפת ולבחון את כל ההיבטים , לא רק את צבע הליחה אלא גם את המרקם , הטעם והתנועתיות המתבטא בפינוי וסילוק מדרכי הנשימה. אפשר שמרת הליחה שינתה את מזגה ונעשתה חמה או יבשה יותר ביחס למצב הטבעי שלה בריאה. אפשר שמרת הליחה התערבה במרה האדומה, ולכן בתוך אותו כלי גשמי פועלות יחד איכויות קרות־לחות וחמות־דחוסות. ואפשר ששני הדברים מתרחשים במקביל: מרת הליחה עצמה השתנתה וגם מרה אחרת התערבה בה.

זהו כבר תחום פתולוגיית המרות במובנו המלא, ולכן במאמר הנוכחי נכון לפתוח את הדלת אליו אך לא לנסות למצותו. בהמשך יהיה צורך לבנות פרק נפרד שימפה באופן מסודר את מצבי הריבוי והמיעוט, שינויי המזג וההתערבויות בין המרות בכל איבר ורקמה.

שעון המרות – ממד הזמן

שעון המרות מופיעה בספר הרפואות של אסף הרופא ומציג תבנית של מחזוריות תפקודית של המרות וכוחות הגוף במהלך היממה . המדע המודרני מכירה את השעון הצירקרדי שברוב ברעיוני מזכיר את שעון המרות של אסף הרופא. לדוגמה מחקרים מודרניים מראים שהריאה ומערכת החיסון פועלות תחת בקרה צירקדיאנית. של השעון הביולוגי הפנימי שמסנכרן את כל מערכות הגוף בהתאם לשינוי אור השמש. מחקר  אמריקאי הראה שתאי אפיתל בדרכי הנשימה מווסת  על ידי אנזימים ונויטרופילים ברמות שונות לאורך כל היממה.

גם לנויטרופילים עצמם יש מחזוריות תפקודית.  מחקר ספרדי הראה שהנויטרופילים שבדם וברקמות עוברים מחזור תפקודי יומי \ צירקרדי שבו הם מזדקנים. מרגע שהם משתחררים עד לרגע פינויים ממחזור הדם הם משתתפים בשינויים יומיים במצבם, בנדידתם ובפיזורם בדם ברקמות אומנם תכונותיהן משתנות בהתאם "לגילם" והיכולת שלהם להשפיע על התאים הולך בפוחת ככול שהם "מזדקנים".

הדבר אינו "מוכיח" את שעון המרות, אך הוא מחזק את העיקרון שהתגובה הרקמתית משתנה בזמן.

בהקשר שלנו, שעון המרות אינו אומר שצבע מסוים שייך לשעה מסוימת. הוא מציע להתבונן כיצד כמות המרה, איכותה, התערבותה במרות אחרות ומצב הרקמה יכולים להשתנות לאורך היממה.

מיקרו־שעון המחלה

אפשר לזהות גם רצף משתנה בתוך מהלך המחלה עצמה. בתחילת תהליך נשימתי עשויה להופיע הפרשה שקופה ומימית. זו יכולה להיות כבר פתולוגיה כמותית של מרת הליחה, אך איכותה עדיין קרובה יחסית למזגה הטבעי.

בהמשך מופיעה תגובה דלקתית, זרימת הדם משתנה ונויטרופילים מגיעים לרקמה. כאן יכול להתרחש שינוי איכותי של מרת הליחה לכיוון חום, התערבות של המרה האדומה בליחה, או שילוב של השניים.

אם הריר מתרכז ומאבד מים, נוסף שינוי לכיוון יובש. אם הוא עומד ואינו מתפנה, נוסף ממד של סטגנציה ועיבוי, שעשוי בהמשך להשתלב גם עם איכויות המרה השחורה.

לכן אין לראות את מהלך המחלה כרצף שבו "מרה אחת מתחלפת באחרת". נכון יותר לראות בו שינוי מתמשך של כמות, איכות ויחסי התערבות בין המרות בתוך אותה רקמה.

המשמעות הקלינית – לא לשאול רק איזה צבע

הצבע הוא רק אחד מסימני הריר.כאשר רואים ליחה ירוקה, יש לשאול האם היא שופעת או מועטה, דלילה או סמיכה, לחה או יבשה יחסית, חמה או קרה ביחס לרקמה, נעה או תקועה. בנוסף יש לבחון את מצב החולה כולו: חום גוף, כאב, נשימה, ריח ההפרשה, משך המחלה וכיוון ההתפתחות.

במונחי פתולוגיית המרות צריך לשאול שלוש שאלות מקבילות: האם כמות מרת הליחה השתנתה? האם מזגה השתנה? מה המרקם שלה ? והאם היא התערבה במרה אחרת?

ארבעת צירי הרקמה עוזרים לנו לתאר כיצד שלושת סוגי הפתולוגיה האלה מתבטאים בפועל.

סיכום

מרת הליחה אינה הריר, אלא איכות פיזיו־אנרגטית המתלבשת בו. כאשר היא מתלבשת בכלי הגשמי היא יכולה לצאת מן המצב הטבעי בארבעה אופנים מרכזיים: ריבוי או מיעוט בכמות; שינוי במזג הטבעי שלה; שינוי המרקם והתערבות עם מרה אחרת.

לכן ריבוי ריר יכול להיות פתולוגיה כמותית של מרת הליחה, אבל עדיין יש לברר אם איכותה נשארה טבעית או השתנתה. ליחה יכולה להיות קרה מדי, חמה מדי, לחה מדי או יבשה מדי ביחס למזגה הטבעי בריאה. בנוסף, היא יכולה להתערב עם המרה האדומה, מרת הדם או המרה השחורה וליצור ביטוי פתולוגי מורכב.

הפיזיולוגיה המודרנית מוסיפה לנו את השכבה הגשמית של התהליך: מוקינים, מים, נויטרופילים, MPO חלבונים, תאי אפיתל ומערכת הפינוי המוקוציליארי. היא מסבירה מדוע הריר משנה את צבעו ומרקמו.

תורת המרות מוסיפה את רבדדים נוספים , דפוס המחלה מצב הנוזל מצב הרקמה: מה קרה למרה עצמה בכמותה, באיכותה וביחסיה עם המרות האחרות?

ארבעת צירי הרקמה נותנים לנו את הדרך לקרוא את הביטוי המקומי של אותם שינויים: חום וקור, לחות ויובש, חומר ומבנה, תנועה וסטגנציה. שעון המרות מוסיף את ממד הזמן.

כך צבע הליחה אינו אבחנה בפני עצמו, אלא סימן אחד בתוך מערכת רחבה יותר של פתולוגיה. והוא נעשה משמעותי רק כאשר קוראים אותו כחלק מן השינוי הכולל שעובר על המרה, על הכלי הגשמי ועל הרקמה כולה

שינוי צבע הריר יכול לנבוע משינוי איכותי של מרת הליחה, מהתערבות מרה אחרת בה, או משילוב של שניהם — ואין להסיק מן הצבע לבדו איזה משלושת המצבים התרחש.

מקורות מדעיים מרכזיים

Hill DB, Button B, Rubinstein M, Boucher RC. Physiology and pathophysiology of human airway mucus. Physiological Reviews. 2022;102(4):1757–1836. מקור יסוד לפיזיולוגיה של מוקינים, הידרציה ופינוי מוקוציליארי. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Stockley RA, Bayley D, Hill SL, Hill AT, Crooks S, Campbell EJ. Assessment of airway neutrophils by sputum colour: correlation with airways inflammation. Thorax. 2001;56(5):366–372. מצא מתאם בין צבע הכיח לבין MPO, ‏IL-8 ו־leukocyte elastase. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Nauseef WM. Myeloperoxidase in human neutrophil host defense. Cellular Microbiology. 2014;16(8):1146–1155. סקירה מרכזית על MPO ומערכת ההגנה הנויטרופילית. (pmc.ncbi.nlm.nih.gov)

Altiner A, Wilm S, Däubener W, et al. Sputum colour for diagnosis of a bacterial infection in patients with acute cough. Scandinavian Journal of Primary Health Care. 2009;27(2):70–73. מראה כי צבע הכיח לבדו אינו ספציפי מספיק לזיהום חיידקי. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Butler CC, Kelly MJ, Hood K, et al. Antibiotic prescribing for discoloured sputum in acute cough/lower respiratory tract infection. European Respiratory Journal. 2011;38(1):119–125. מחקר גדול שהראה שליחה צבעונית אינה מנבאת תועלת מיוחדת מאנטיביוטיקה. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Spies R, Potter M, Hollamby R, et al. Sputum Color as a Marker for Bacteria in Acute Exacerbations of Chronic Obstructive Pulmonary Disease: A Systematic Review and Meta-analysis. Annals of the American Thoracic Society. 2023;20(5):738–748. מראה שלצבע יש ערך הסתברותי מסוים אך מוגבל כמבחן עצמאי. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Gibbs J, Ince L, Matthews L, et al. An epithelial circadian clock controls pulmonary inflammation and glucocorticoid action. Nature Medicine. 2014;20(8):919–926. מחקר חשוב על BMAL1, ‏CXCL5 וגיוס נויטרופילים בריאה. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

Adrover JM, Del Fresno C, Crainiciuc G, et al. A Neutrophil Timer Coordinates Immune Defense and Vascular Protection. Immunity. 2019;50(2):390–402.e10. מדגים מחזוריות יומית בתפקוד הנויטרופילים. (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov)

אוריאל ארי גורפינקל

Este es el texto del párrafo. Haga clic en él o presione el Button Administrar texto para cambiar la fuente, el color, el tamaño, el formato y más. Para configurar estilos de párrafo y título en todo el sitio, vaya a Tema del sitio.